制藥裝備與工藝
制藥裝備與制藥工藝是相輔相存的，制藥裝備的構(gòu)成取決于制藥工藝，制藥工藝的建立又依托于制藥裝備的功能，新的制藥裝備將會(huì)誕生出新的制藥工藝，然而，縱觀國(guó)內(nèi)制藥裝備的實(shí)際情況與制藥工藝的要求可看到，尚存諸多裝備與工藝之間難以“自圓其說(shuō)”的現(xiàn)象，筆者從制藥工藝要求和GMP規(guī)范等方面出發(fā)，試圖探討制藥裝備與工藝不相吻合之處。希望大家能透過(guò)現(xiàn)象看到實(shí)質(zhì)，使日后裝備的研發(fā)或工藝的改善趨于更合理性、實(shí)用性和經(jīng)濟(jì)性。
中國(guó)制藥裝備仿制國(guó)外產(chǎn)品的時(shí)代即將結(jié)束，中國(guó)制藥裝備將步入創(chuàng)新、提高的新時(shí)期，其關(guān)鍵之一就是制藥裝備與工藝要能相互吻合，使制藥裝備能真正體現(xiàn)制藥工藝的要求。筆者根據(jù)近年藥機(jī)博覽會(huì)所反映的制藥裝備普遍現(xiàn)狀，考察了部分相關(guān)企業(yè)，聽(tīng)取了有關(guān)人士的意見(jiàn)，以《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（98）》（GMP）[1]和《中國(guó)藥典》[2]為準(zhǔn)繩，以國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的文獻(xiàn)《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003）》[3]為依據(jù)。同時(shí)，從相應(yīng)制藥工藝的實(shí)際出發(fā)，本著“確保藥品生產(chǎn)全過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)，從而使zui終產(chǎn)品的質(zhì)量達(dá)到安全、有效、均一”[4]的目的，對(duì)現(xiàn)存不相吻合處進(jìn)行了一些探討，這在cGMP所強(qiáng)調(diào)的生產(chǎn)過(guò)程各環(huán)節(jié)中對(duì)軟/硬件可靠性、準(zhǔn)確性、可追溯性、可說(shuō)明性要求的實(shí)現(xiàn)有著特殊意義。
1部分制藥裝備的設(shè)置與制藥工藝要求不符，難以確保產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性
從嚴(yán)格意義上說(shuō)，有些制藥裝備的物料傳遞、所處潔凈區(qū)域設(shè)置等處理方式與相應(yīng)工藝要求不相吻合。以粉針劑、凍干粉針劑等抗生素瓶無(wú)菌注射劑生產(chǎn)設(shè)備為例，就存在著二個(gè)問(wèn)題：（1）抗生素瓶洗瓶機(jī)從zui后一次“氣洗”工序進(jìn)入隧道烘箱前的百級(jí)層流保護(hù)間了一段未被保護(hù)空間；（2）部分帶層流罩封閉式抗生素瓶分裝/加塞灌封機(jī)在裝量檢查過(guò)程與環(huán)境配套上難以確保工藝的要求。
1.1制藥裝備的設(shè)置尚存隱患難以與制藥工藝要求相吻合
抗生素瓶清洗設(shè)備常以（超聲波+氣水噴射）形式為主，其又可分立式或道軌翻轉(zhuǎn)式二種，清洗原理皆為“一超+三水三氣”，均利用超聲波空化作用產(chǎn)生具有一定能量的微激波并形成微沖流的沖擊震動(dòng)，使瓶壁的附著物脫落而達(dá)到去污的目的，并用氣水交替噴射精洗（倒沖）。從生產(chǎn)實(shí)踐中可知：通?？股仄肯雌繖C(jī)置放在10萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)域內(nèi)，而出瓶需在百級(jí)層流保護(hù)下進(jìn)入百級(jí)層流隧道烘箱。
基于洗瓶機(jī)均帶封閉外罩，其原始結(jié)構(gòu)決定了只有瓶子出外罩才能進(jìn)入百級(jí)層流保護(hù)再傳遞到后道，這樣的結(jié)構(gòu)會(huì)出現(xiàn)瓶子zui后一次“氣洗”工序與進(jìn)入外置百級(jí)層流保護(hù)間仍有一段瓶子處10萬(wàn)級(jí)空間的格局，而靠環(huán)境設(shè)置百級(jí)層流保護(hù)也無(wú)法確保此段外罩內(nèi)zui后一次“氣洗”后瓶?jī)?nèi)的不溶性微粒。因?yàn)閦ui后一次“氣洗”是吹入經(jīng)0.22μm過(guò)濾的潔凈壓縮空氣，使瓶?jī)?nèi)10萬(wàn)級(jí)不溶性粒子經(jīng)“三水三氣”處理逐步過(guò)渡至1萬(wàn)級(jí)～100級(jí)指標(biāo)內(nèi)，而此段封閉外罩的結(jié)構(gòu)又將zui后一次“氣洗”瓶子返回10萬(wàn)級(jí)不溶性粒子控制的環(huán)境，失去了zui后一次“氣洗”的意義。然而，工藝考慮的是zui后一次“氣洗”瓶子進(jìn)入后道隧道烘箱傳送過(guò)程應(yīng)嚴(yán)格保護(hù)防止污染，這樣進(jìn)入百級(jí)層流隧道烘箱的瓶子才能確保瓶?jī)?nèi)不溶性微粒的控制，也因?yàn)橐坏┻M(jìn)入隧道烘箱中瓶口正置的瓶是無(wú)法再靠烘箱內(nèi)百級(jí)層流吹洗的。
文獻(xiàn)[4]認(rèn)為：非zui終滅菌無(wú)菌注射劑（粉針及凍干粉針）中，對(duì)洗瓶工序要求是“在傳送時(shí)，應(yīng)有防止污染的措施。”又認(rèn)為，對(duì)洗瓶效果要求是“zui終淋洗水樣澄明度檢查/不溶性微粒及細(xì)菌內(nèi)毒素符合《中國(guó)藥典》要求[4]。”但是，目前國(guó)內(nèi)洗瓶機(jī)帶封閉外罩結(jié)構(gòu)是不能嚴(yán)格確保zui后一次“氣洗”對(duì)瓶子內(nèi)不溶性微粒的控制，失去了“三次氣洗”的真正意義。其實(shí)只要在機(jī)器封閉外罩開(kāi)有適當(dāng)窗口，就能吹入環(huán)境設(shè)置百級(jí)層流保護(hù)，這樣就能地詮釋洗瓶機(jī)洗凈抗生素瓶的定義。
1.2制藥裝備設(shè)置的實(shí)際難以與制藥工藝相吻合
國(guó)內(nèi)有部分帶百級(jí)層流罩封閉式抗生素瓶分裝或加塞灌封機(jī)，其目的是為了進(jìn)行全封閉潔凈生產(chǎn)。但此結(jié)構(gòu)恰與生產(chǎn)實(shí)際所背離，其原因：（1）國(guó)內(nèi)此類設(shè)備均不能自動(dòng)檢查裝量或自動(dòng)調(diào)整裝量控制，在實(shí)際生產(chǎn)中失去了全封閉的意義；（2）此類設(shè)備實(shí)際操作過(guò)程是常打開(kāi)封閉門(mén)的；（3）人工取樣檢查的“樣品”一旦離開(kāi)了機(jī)器百級(jí)層流就意味著報(bào)廢。文獻(xiàn)[3]認(rèn)為：無(wú)菌粉針劑生產(chǎn)中“無(wú)論是產(chǎn)品還是其他材料所暴露的區(qū)域卻都是100級(jí)潔凈區(qū)，且100級(jí)的潔凈區(qū)連續(xù)覆蓋全部分裝生產(chǎn)線并覆蓋環(huán)繞關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備”。過(guò)去采用帶百級(jí)層流罩封閉式設(shè)備外圍放置多個(gè)百級(jí)層流罩的方法，由于層流罩有尺寸規(guī)格的限制，難以恰巧覆蓋整個(gè)無(wú)菌生產(chǎn)流程，易造成百級(jí)層流盲區(qū)，有時(shí)只能采用交替增大總層流面積來(lái)保證，這樣會(huì)使無(wú)菌室層高加大，同時(shí)投資會(huì)增加。另外，操作、抽檢、調(diào)整過(guò)程仍然需要把封閉門(mén)處常開(kāi)狀。
由此看來(lái)，國(guó)內(nèi)部分帶百級(jí)層流罩封閉式抗生素瓶分裝或加塞灌封機(jī)已無(wú)意義。故國(guó)內(nèi)在處理此類問(wèn)題時(shí)，往往采用不帶百級(jí)層流罩的設(shè)備，并配有無(wú)菌室常用大面積百級(jí)層流外加垂直簾的方法來(lái)控制生產(chǎn)區(qū)域,這樣可確保操作、抽檢、調(diào)整等過(guò)程中，無(wú)論是產(chǎn)品還是其他材料所暴露的區(qū)域卻都處于100級(jí)潔凈區(qū)，同時(shí)也保證了取樣檢查的“樣品”也不會(huì)報(bào)廢。
1.3問(wèn)題的延伸及討論
此類問(wèn)題同樣反映在塑料瓶大輸液生產(chǎn)設(shè)備上，如在塑料瓶大輸液洗、灌、封聯(lián)動(dòng)機(jī)中：粗氣洗→純化水粗洗→注射用水精洗→潔凈空氣氣洗→液體灌裝→封蓋整工藝過(guò)程置在一個(gè)半封閉罩內(nèi)，同時(shí)皆置于1萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)域。試想，把粗氣洗→純化水粗洗放在1萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)域是否合理？能否把整機(jī)分為二個(gè)區(qū)域有待探討。不要以為zui終滅菌的無(wú)菌注射劑zui終能滅菌，因?yàn)閦ui終灌封后不溶性粒子是無(wú)法再去除的。而制藥裝備的特殊性就是確保各個(gè)環(huán)節(jié)的安全、有效、均一，關(guān)于此點(diǎn)，此處不再詳析。
2部分制藥裝備所能達(dá)到的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于工藝要求，造成生產(chǎn)成本過(guò)高
以目前口服液制劑生產(chǎn)設(shè)備實(shí)際情況為例，反映了口服液制劑設(shè)備所能達(dá)到的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于工藝要求，造成生產(chǎn)成本過(guò)高。其問(wèn)題為：（1）滅菌干燥機(jī)箱內(nèi)潔凈空氣制備配置仍選用100級(jí)層流；（2）滅菌干燥機(jī)箱的控制仍按抗生素瓶去熱原設(shè)定“350℃持續(xù)5min”或其它控制；（3）口服液瓶的洗瓶機(jī)仍按抗生素瓶要求（一超+三水三氣）或在循環(huán)水系統(tǒng)上仍配置0.22μm過(guò)濾；（4）對(duì)zui終滅菌口服液藥品生產(chǎn)時(shí)，能否省去滅菌干燥工序？
2.1制藥裝備的配置高于制藥工藝要求所造成不相吻合
對(duì)口服液瓶進(jìn)行干燥及殺菌現(xiàn)一般采用干熱滅菌烘箱，其形式為熱空氣循環(huán)或遠(yuǎn)紅外熱輻射，前者利用干熱高溫空氣經(jīng)傳熱完成干燥和滅菌要求，后者利用吸收熱輻射實(shí)現(xiàn)干燥和滅菌要求。由于口服液瓶體厚薄均勻，故其干燥和滅菌用何種類型烘箱均可。
然而，國(guó)內(nèi)許多藥機(jī)廠在配置口服液瓶隧道式滅菌干燥機(jī)時(shí)仍設(shè)有100級(jí)層流，筆者感到這樣高于相應(yīng)工藝要求的配置，實(shí)無(wú)必要。文獻(xiàn)4對(duì)口服液制劑生產(chǎn)工藝明確規(guī)定：“口服液因藥物性能不同，其制劑工藝及生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級(jí)別也不同。非zui終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為10萬(wàn)級(jí)，zui終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為30萬(wàn)級(jí)。”非zui終滅菌口服液體藥品與zui終滅菌口服液體藥品的工藝區(qū)別就是灌軋后的滅菌過(guò)程，可以說(shuō)，口服液制劑生產(chǎn)工藝和設(shè)備合理配置的定位點(diǎn)是非無(wú)菌藥品類，其zui高潔凈級(jí)別也只有10萬(wàn)級(jí)。我們只有以此定位點(diǎn)為出發(fā)點(diǎn)，才能合理有效地把設(shè)備與工藝結(jié)合起來(lái)。但是，國(guó)內(nèi)許多藥機(jī)廠在配置口服液瓶隧道式滅菌干燥機(jī)時(shí)仍設(shè)有100級(jí)層流，注意這里的滅菌不是去熱原的滅菌，而是殺菌，故這樣設(shè)置增加了運(yùn)行費(fèi)用，筆者認(rèn)為無(wú)此必要。因?yàn)檐囬g工藝布局時(shí)，非zui終滅菌口服液體藥品從洗瓶段至灌軋段均列為10萬(wàn)級(jí)，隧道式滅菌干燥機(jī)所采集室內(nèi)風(fēng)（或風(fēng)管的進(jìn)風(fēng)）已達(dá)10萬(wàn)級(jí)，能滿足工藝要求。所以，在設(shè)備配置上，對(duì)非zui終滅菌口服液體藥品生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，在定購(gòu)滅菌干燥機(jī)時(shí)就可不設(shè)過(guò)濾器或只設(shè)粗過(guò)濾器即可。而對(duì)zui終滅菌口服液體藥品生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，在定購(gòu)滅菌干燥機(jī)時(shí)就更不需要設(shè)過(guò)濾器，直接進(jìn)潔凈室內(nèi)便可。
2.2制藥裝備的控制指標(biāo)高于制藥工藝要求所造成不相吻合
關(guān)于口服液瓶殺菌干燥的工藝控制指標(biāo)，在行業(yè)內(nèi)眾說(shuō)紛紜，無(wú)性特定的指標(biāo)，有的套用抗生素瓶無(wú)菌注射劑的去熱原滅菌干燥指標(biāo)（350℃，持續(xù)5min）作為工藝控制指標(biāo)；有的套用安瓿無(wú)菌注射劑的去熱原滅菌干燥指標(biāo)（300℃，持續(xù)4min）作為工藝控制指標(biāo)，這些指標(biāo)是否合理值得商榷。
“口服液制劑列入非無(wú)菌藥品類，對(duì)其生產(chǎn)環(huán)境要求是：非zui終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為10萬(wàn)級(jí)，zui終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為30萬(wàn)級(jí)[1]”。由于口服液瓶只需殺菌干燥，不需去熱原性滅菌。所以無(wú)此必要，這一問(wèn)題關(guān)系到設(shè)備配置在符合GMP要求和生產(chǎn)工藝實(shí)際要求的同時(shí)，還要考慮經(jīng)濟(jì)性和合理性。根據(jù)大多數(shù)口服液制劑生產(chǎn)廠商的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，一般口服液瓶殺菌干燥的溫度時(shí)間為250℃持續(xù)5min即可，就能達(dá)到殺菌的目的。故選用殺菌干燥溫度和持續(xù)時(shí)間并非按干燥滅菌及去熱原要求的FH值去控制，但必須通過(guò)工藝驗(yàn)證來(lái)確定。使用企業(yè)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝實(shí)際要求出發(fā)，通過(guò)生產(chǎn)實(shí)踐分析檢驗(yàn)和生物測(cè)定，確定符合口服液制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)確定隧道式滅菌干燥機(jī)的殺菌干燥的溫度時(shí)間，有利于節(jié)約能源和減少運(yùn)行費(fèi)用。
2.3制藥裝備的工藝工序高于制藥工藝要求所造成不相吻合
（1）口服液瓶洗瓶機(jī)的清洗方式主要有回轉(zhuǎn)氣水噴射式（三水三氣）和立式超聲波回轉(zhuǎn)氣水噴射式（一超+三水三氣）等，其共同點(diǎn)都是應(yīng)用氣水交替噴射的清洗原理，并加夾鉗反轉(zhuǎn)達(dá)到“水氣”倒沖的目的。然而，目前口服液瓶的洗瓶機(jī)仍延用抗生素瓶清洗一套（一超+三水三氣）方法似乎有些浪費(fèi)。
由上述文獻(xiàn)可知，清洗后的口服液瓶澄明度和不溶性微粒符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，其zui高潔凈級(jí)別也只有10萬(wàn)級(jí)，故套用抗生素瓶清洗一套已無(wú)必要。由于現(xiàn)在口服液瓶已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，即“管制口服液瓶”（A型和C型）（YY0056-91），同時(shí)瓶子在出廠時(shí)已較潔凈。有人也研究過(guò)，把現(xiàn)生產(chǎn)較干凈抗生素瓶放入改進(jìn)過(guò)的（一超+二水二氣）軌道式抗生素瓶洗瓶機(jī)清洗，清洗后的抗生素瓶經(jīng)驗(yàn)證均達(dá)到1萬(wàn)級(jí)潔凈度和粉針工藝的相應(yīng)指標(biāo)，特別是清洗的挑戰(zhàn)性驗(yàn)證均達(dá)到滿意結(jié)論。基于當(dāng)時(shí)（一超+三水三氣）的抗生素瓶清洗法是根據(jù)抗生素模制瓶難以清洗的實(shí)際情況而研制的，何況口服液瓶清洗的指標(biāo)遠(yuǎn)比無(wú)菌制劑中抗生素瓶的指標(biāo)要低，從節(jié)約用水與提高生產(chǎn)率的角度出發(fā)，筆者認(rèn)為口服液瓶的清洗只需（一超+二水二氣）清洗法已足夠。所以，藥機(jī)廠應(yīng)結(jié)合口服液制劑實(shí)際工藝要求出發(fā)，去研制（一超+二水二氣）的口服液瓶洗瓶機(jī)，并經(jīng)性能確認(rèn)即可。
（2）有些口服液瓶洗瓶機(jī)的配置仍按無(wú)菌制劑中抗生素瓶的要求，在循環(huán)水系統(tǒng)仍用0.22μm過(guò)濾配置，這樣配置太浪費(fèi)。由于抗生素瓶清洗中有注射用水精洗及洗后瓶需100級(jí)層流保護(hù)的要求，而口服液制劑zui高暴露工序潔凈度只有10萬(wàn)級(jí)，其控制相當(dāng)于10萬(wàn)級(jí)的粒子。同時(shí)口服液瓶精洗用水及配液工藝水（配液系統(tǒng)常用0.45μm的過(guò)濾）皆用純化水，故洗瓶機(jī)循環(huán)水系統(tǒng)只要配0.45μm過(guò)濾器作循環(huán)即可。
個(gè)人認(rèn)為設(shè)備的配置應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝實(shí)際要求出發(fā)，通過(guò)設(shè)備性能驗(yàn)證和生產(chǎn)實(shí)踐檢驗(yàn)，去確定口服液瓶洗瓶機(jī)的相應(yīng)配置，以求節(jié)約能源和減少運(yùn)行費(fèi)用。
2.4zui終滅菌口服液藥品生產(chǎn)工藝中省去滅菌干燥機(jī)工序的探討
對(duì)大部分口服液劑產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，皆以zui終滅菌型為主，zui終須經(jīng)水浴式蒸汽滅菌柜滅（殺）菌檢漏后才出廠。其中，由于口服液瓶子的干燥工序只是起殺菌和水分控制的作用，并不要控制干燥指標(biāo)，因其后還須經(jīng)液體灌裝。由此看來(lái)，*可省去滅菌干燥工序，只要控制好洗瓶后的澄明度和不溶性微粒能符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)便可，同時(shí)在洗瓶機(jī)末端再增加“氣吹”工序控制含水量就可進(jìn)入灌裝工序。同時(shí)由于口服液劑zui終需經(jīng)水浴式蒸汽滅菌柜滅菌處理（這里是殺菌，而非去熱原滅菌），故筆者認(rèn)為口服液瓶的干燥工序可省去。據(jù)悉，廣東有二家口服液生產(chǎn)廠家用“省去干燥工序”的方法生產(chǎn)口服液劑產(chǎn)品均已通過(guò)GMP驗(yàn)收。上述實(shí)踐表明，此法可行。當(dāng)然，此法有待與監(jiān)督、藥廠QA等相應(yīng)機(jī)構(gòu)溝通和協(xié)調(diào)才能形成一個(gè)實(shí)用、節(jié)能和可靠的模式，才能真正應(yīng)用于zui終滅菌口服液藥品的生產(chǎn)。
3部分制藥裝備所能達(dá)到的功能低于制藥工藝要求，易引起產(chǎn)品質(zhì)量的隱患
在滴眼劑生產(chǎn)中，現(xiàn)常用塑料瓶作為滴眼劑的包材，塑料瓶有著許多優(yōu)點(diǎn)，但也有它的特殊性，即不能像玻璃瓶一樣進(jìn)行高溫滅菌?；趪?guó)內(nèi)對(duì)塑料瓶滴眼劑生產(chǎn)缺少一個(gè)統(tǒng)一的模式，導(dǎo)致產(chǎn)生一系列不同的滴眼劑工藝和裝備的配置。從國(guó)內(nèi)塑料瓶滴眼劑的生產(chǎn)工藝和裝備的現(xiàn)狀來(lái)看，尚存制藥裝備功能低于相應(yīng)工藝要求的弊端，極易造成產(chǎn)品質(zhì)量的隱患。主要表現(xiàn)為：（1）現(xiàn)有設(shè)備的設(shè)置不能達(dá)到“灌蓋”工藝前塑瓶體的清洗、干燥和滅菌過(guò)程的工藝要求；（2）內(nèi)嘴和瓶蓋的工藝處理上沒(méi)有能與工藝要求相吻合的可靠設(shè)備。
3.1部分制藥裝備的功能低于制藥工藝要求所造成不相吻合
“滴眼劑是直接用于眼部的眼用溶液劑，雖屬于外用劑型，但質(zhì)量要求類似于注射劑，對(duì)pH、澄明度、滲透壓、無(wú)菌性等都有一定的要求。特別是用于眼用外傷的滴眼劑（包括手術(shù)用藥在內(nèi)）要求嚴(yán)格無(wú)菌”[3]。“而一般滴眼劑則要求沒(méi)有致病菌，以及按《藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》與微生物限度檢查法（滴眼劑細(xì)菌數(shù)102個(gè)/ml）進(jìn)行檢驗(yàn)”[5]。由此看到，滴眼劑的生產(chǎn)有著其特殊性，而現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)實(shí)際的情況卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其要求。
目前，滴眼劑“灌蓋”工藝前的塑瓶體的清洗、干燥、滅菌生產(chǎn)普遍采用四種方法：
（1）用純化水清洗塑瓶體后直接灌蓋；
（2）用氣體滅菌后，再用純化水清洗塑瓶體后灌蓋；
（3）用純化水清洗塑瓶體，經(jīng)隧道烘箱60～80℃烘干后，再灌蓋；
（4）用純化水清洗塑瓶體，經(jīng)隧道烘箱60～80℃烘干后，再經(jīng)臭氧滅菌后“灌蓋”。
筆者感到，前三種方法存在著沒(méi)能*干燥滅菌的問(wèn)題，其無(wú)法確保微生物限度，或者存在瓶子帶水分而產(chǎn)生藥物含量變化的弊端。
GMP[1]中明確指出：“供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝應(yīng)在1萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)域；眼用藥品的暴露工序應(yīng)在10萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)域；”這就說(shuō)明：滴眼劑主要生產(chǎn)區(qū)域至少應(yīng)在10萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)域，也就是確?？刂葡鄳?yīng)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌和沉降菌。按上述前三種的方法是難以確保滴眼劑產(chǎn)品中塵埃粒子數(shù)、浮游菌和沉降菌的指標(biāo)。
3.2沒(méi)有可靠裝備所造成的與制藥工藝要求不相吻合之處
在滴眼劑藥包材中，內(nèi)塞和外蓋的處理過(guò)程幾乎沒(méi)有特定裝備能完成清洗、干燥和滅菌工藝過(guò)程，有的只是用氣體滅菌處理一下。這些不經(jīng)洗清的內(nèi)塞和外蓋是不能確保工藝對(duì)粒子的控制要求的，因此存在著不能確保微生物限度的問(wèn)題。
基于滴眼劑成品的內(nèi)塞和外蓋與藥液是直接接觸的，按照GMP[1]中要求，滴眼劑主要生產(chǎn)區(qū)域至少應(yīng)在10萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)域，故也需要有專門(mén)的設(shè)備來(lái)處理內(nèi)塞和外蓋。關(guān)于這點(diǎn)，文獻(xiàn)[3]對(duì)滴眼劑生產(chǎn)要求：“有可能的條件下，容器在同一生產(chǎn)環(huán)境中自產(chǎn)，這樣不易受污染，也可減輕容器清洗、干燥、滅菌等處理工藝的負(fù)擔(dān)。”即當(dāng)容器不在同一生產(chǎn)環(huán)境中生產(chǎn)的話，就應(yīng)有清洗、干燥、滅菌等處理工藝來(lái)予以保證。
另外，滴眼劑塑料瓶是藥包材廠生產(chǎn)的，其并非在同一生產(chǎn)環(huán)境中自產(chǎn)，易受污染。即使滴眼劑塑料瓶是在同一生產(chǎn)環(huán)境中自產(chǎn)，吹塑成型設(shè)備的后道的潔凈空氣吹凈工序也很難確保沒(méi)有靜電吸附內(nèi)表面的粒子，這也需要有清洗工序來(lái)保證。
3.3合理的滴眼劑工藝和設(shè)置設(shè)想與探討
文獻(xiàn)[3]對(duì)滴眼劑特別指出：“藥品的質(zhì)量水準(zhǔn)當(dāng)然應(yīng)該依據(jù)藥品的不同用途和特性各自確定，但掌握的原則可以統(tǒng)一，即應(yīng)該是盡可能嚴(yán)格（必要而且充分），并可能達(dá)到。為此，在考慮制定滴眼劑質(zhì)量政策時(shí)，應(yīng)從嚴(yán)格要求的角度出發(fā)，按無(wú)菌制劑來(lái)設(shè)計(jì)工藝，并圍繞這一總的目標(biāo)，制定相關(guān)驗(yàn)證的內(nèi)容及方法。”由此看來(lái)，現(xiàn)有的滴眼劑的生產(chǎn)工藝和裝備配置大多沒(méi)有真正符合滴眼劑工藝和GMP要求的內(nèi)含。從當(dāng)前國(guó)情來(lái)看，國(guó)內(nèi)滴眼劑塑瓶藥包材生產(chǎn)廠很難達(dá)到潔凈或真正意義上能通過(guò)相應(yīng)驗(yàn)證的，其是本文所提出的源頭性問(wèn)題。
國(guó)內(nèi)之所以沒(méi)有嚴(yán)格的滴眼劑工藝和可靠的滴眼劑生產(chǎn)裝備，這是因?yàn)檫@一劑型不像粉針劑會(huì)直接產(chǎn)生危及生命的質(zhì)量事故，故工藝控制較松。但隨著人們對(duì)藥品質(zhì)量要求的不斷提高，人們會(huì)對(duì)此問(wèn)題引起足夠的重視。對(duì)照滴眼劑的生產(chǎn)工藝和GMP規(guī)定的要求，當(dāng)前滴眼劑生產(chǎn)將面臨著急需改進(jìn)的地方。據(jù)悉，不是滴眼劑生產(chǎn)廠家不想去改善現(xiàn)有的工藝實(shí)際狀況，而是苦于沒(méi)有合適的工藝裝備能適用于滴眼劑工藝實(shí)施。符合GMP和相應(yīng)工藝要求，一直是國(guó)內(nèi)藥機(jī)制造商的使命所在，這就需要國(guó)內(nèi)藥機(jī)制造商去開(kāi)發(fā)符合滴眼劑工藝和GMP要求的裝備，從而推動(dòng)滴眼劑生產(chǎn)工藝日趨完善。對(duì)滴眼劑裝備來(lái)說(shuō)，有待改進(jìn)的主要是“灌蓋”前面的瓶體、內(nèi)嘴和瓶蓋等處理工序上的問(wèn)題，筆者以為可從以下思路予以改進(jìn)：
（1）瓶體處理工序
經(jīng)洗瓶機(jī)（三氣三水）的清洗吹干→裝盤(pán)→雙扉低溫真空干燥臭氧滅菌柜的干燥滅菌→“灌蓋”工序。洗瓶機(jī)可借鑒回轉(zhuǎn)式抗生素瓶清洗機(jī)（超聲波清洗是忌用的），而雙扉低溫真空干燥臭氧滅菌柜可借鑒低溫真空干燥滅菌柜，再加入臭氧裝置即可，此類設(shè)備國(guó)內(nèi)已有。也可用洗瓶機(jī)（三氣三水）的清洗吹干→裝盤(pán)→再經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌柜滅菌→“灌蓋”工序。
（2）內(nèi)嘴和瓶蓋處理工序上
經(jīng)水氣交換沖擊式清洗機(jī)清洗、干燥和滅菌→“灌蓋”工序。這里水氣交換沖擊式清洗機(jī)可借鑒水氣交換沖擊式全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)，只要把蒸汽滅菌改為臭氧滅菌即可，其能在一機(jī)中完成內(nèi)嘴和瓶蓋的清洗、干燥和滅菌工藝。同樣也可以用水氣交換沖擊式清洗機(jī)進(jìn)行清洗干燥→裝盤(pán)→再經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌柜滅菌的“灌蓋”工序。
4部分制藥裝備的結(jié)構(gòu)不能達(dá)到清洗、消毒或滅菌的工藝要求
國(guó)內(nèi)有部分無(wú)菌原料藥粉碎與混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)本身是難以*清洗、消毒或滅菌的，當(dāng)這些粉碎與混合設(shè)備在無(wú)菌原料生產(chǎn)應(yīng)用時(shí)，是難以有效達(dá)到驗(yàn)證要求的，現(xiàn)以無(wú)菌生產(chǎn)用的混合機(jī)為例進(jìn)行討論。
有部分原料藥的制備過(guò)程中常需混合處理，在無(wú)菌原料藥的混合操作中常遇到混合設(shè)備(除料斗式混合機(jī))的容器不能拆卸而無(wú)法*清洗和有效滅菌的問(wèn)題。然而，對(duì)非無(wú)菌原料藥來(lái)說(shuō)，容器內(nèi)部清洗手工還是能達(dá)到清洗驗(yàn)證要求的，并采用加入酒精來(lái)消毒方法也是可行的，但對(duì)無(wú)菌原料藥來(lái)說(shuō)，此法則有違工藝要求。問(wèn)題的癥結(jié)出在混合容器的不可拆與不能有效滅菌上，況且現(xiàn)在混合機(jī)還鮮有能達(dá)到CIP/SIP的。
倘若，無(wú)菌原料藥的質(zhì)量控制再嚴(yán)格一點(diǎn)，這種不能有效滅菌的方法將不能應(yīng)對(duì)，更談不上能貼近c(diǎn)GMP可說(shuō)明性和可追溯性的要求。因?yàn)?，在文獻(xiàn)[3]中指出：“無(wú)菌性及不溶性微粒的污染是無(wú)菌原料藥區(qū)別于非無(wú)菌原料藥的兩大主要特征，也是生產(chǎn)工藝中與控制的zui重要項(xiàng)目之一。由于無(wú)菌原料藥絕大部分在以后的制劑加工中不再做滅菌或其它處理的無(wú)菌藥品，其生產(chǎn)環(huán)境和使用設(shè)備與GMP中對(duì)該類藥品加工工藝和環(huán)境的要求是一致的。”同時(shí)，要求“無(wú)菌原料生產(chǎn)設(shè)備清洗中漂洗檢測(cè)項(xiàng)目中，不溶性微粒為＞10μm和＜25μm的不溶性微?？刂圃?0個(gè)/ml以下，且無(wú)＞25μm的不溶性微粒。[3]”zui關(guān)鍵一點(diǎn)是文獻(xiàn)[3]認(rèn)為：“無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝中所使用的設(shè)備是直接接觸藥品的，在生產(chǎn)前對(duì)它們的滅菌通常是用蒸汽在線進(jìn)行，再用福爾馬林噴霧方法將環(huán)境與將設(shè)備的外表滅菌。”這就對(duì)混合設(shè)備提出了至少能方便拆卸清洗的要求，也就是與物料直接接觸零件應(yīng)能*方便的拆卸。同樣，無(wú)菌環(huán)境使用設(shè)備至關(guān)重要的要求就是清洗后的滅菌，通常滅菌的方法有濕熱、干熱、濾過(guò)、輻射及環(huán)氧乙烷滅菌法等，其中zui有效和直接的方法是濕熱和干熱滅菌。對(duì)設(shè)備來(lái)說(shuō)，就是與物料直接接觸零件應(yīng)能*滅菌。由此看來(lái)，不可拆洗或不帶CIP/SIP功能的混合設(shè)備是難以滿足工藝要求的?？梢?jiàn)，尋覓可方便清洗和滅菌的混合設(shè)備在無(wú)菌原料藥生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)用中尤為重要。 2i[1] FP,4‑
5部分制藥裝備的結(jié)構(gòu)難以完成真正意義上的工藝驗(yàn)證及質(zhì)量控制
國(guó)內(nèi)尚存部分無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中選用粉碎機(jī)作zui終粉碎的實(shí)例，當(dāng)其用于無(wú)菌原料藥生產(chǎn)時(shí)會(huì)出現(xiàn)二個(gè)問(wèn)題：（1）設(shè)備本身難以確保不溶性微?？刂频尿?yàn)證；（2）設(shè)備本身難以滿足藥品的熱敏性要求。
5.1部分制藥裝備難以確保驗(yàn)證
在粉碎機(jī)內(nèi)的粉碎過(guò)程中起主要作用力的是顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎（內(nèi)齒圈、外齒圈，外圈碰撞環(huán)）及剪切擠壓粉碎，正因?yàn)檫@種顆粒與靶板間存在著嚴(yán)重的摩擦剪切作用，使與物料直接接觸的零件磨損嚴(yán)重，從而產(chǎn)生粉碎過(guò)程的不溶性雜質(zhì)和金屬顆粒污染的現(xiàn)象。特別是現(xiàn)有的粉碎機(jī)與物料直接接觸零件均為奧氏體不銹鋼，其材質(zhì)表面硬度相對(duì)其它金屬較低，而粉碎機(jī)的動(dòng)齒圈以3000～4000r/min速度從事粉碎，極易產(chǎn)生金屬微粒。
“不溶性微粒的污染的控制是無(wú)菌原料生產(chǎn)中zui難控制的一項(xiàng)指標(biāo)，每個(gè)無(wú)菌產(chǎn)品的不溶性微粒必須在一定的范圍內(nèi)，即＞10μm和＜25μm的不溶性微粒應(yīng)控制在300個(gè)/g以下，而＞25μm的不溶性微粒應(yīng)控制在30個(gè)/g以下。而不溶性微粒的來(lái)源在生產(chǎn)過(guò)程中有四個(gè)方面，即公用設(shè)施系統(tǒng)、操作系統(tǒng)、工藝物料系統(tǒng)以及設(shè)備或用具系統(tǒng)[3][4]。”為了確保對(duì)不溶性微粒污染的控制就必須嚴(yán)格控制各個(gè)環(huán)節(jié)，特別是設(shè)備控制尤為重要。若設(shè)備不加以控制的話，物料不僅會(huì)受到不溶性微粒的污染，而且還會(huì)受到金屬顆粒的污染。
5.2部分制藥裝備難以確保產(chǎn)品質(zhì)量
“發(fā)熱”現(xiàn)象，其是由高速運(yùn)動(dòng)所引起的顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎及剪切擠壓粉碎的特性決定，故粉碎機(jī)粉碎過(guò)程的發(fā)熱現(xiàn)象難以避免。因此，在對(duì)粉碎設(shè)備的選擇中，應(yīng)考慮到粉碎機(jī)的這種熱量對(duì)物料粉碎效果的影響。尤其是無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中大多數(shù)物料具有熱敏性，過(guò)高熱量會(huì)使藥品發(fā)生變色變質(zhì)，此外原料藥生產(chǎn)中還有熔點(diǎn)低、易熔化或易粘結(jié)的物料，過(guò)高的溫度將嚴(yán)重影響粉碎效果和加速熱效性。有文獻(xiàn)研究表明，在粉碎機(jī)的粉碎過(guò)程中，輸入的能量只有少量輸給物料表面，大部分能量轉(zhuǎn)化為熱量。當(dāng)轉(zhuǎn)速越高，輸入的能量加大，熱量上升高。
雖說(shuō)，粉碎機(jī)粉碎物料均系瞬間通過(guò)絲網(wǎng)出料，但不可避免有少量物料滯留在粉碎腔室內(nèi)，當(dāng)類似無(wú)菌原料藥熔點(diǎn)較低的物料，在粉碎過(guò)程中將導(dǎo)致變軟、變色甚至熔化，嚴(yán)重時(shí)粉碎后得到的產(chǎn)品不是粉體，而是粘連在一起的“熔質(zhì)”。為確保無(wú)菌原料藥生產(chǎn)質(zhì)量能真正做到*，粉碎機(jī)在無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中應(yīng)用還應(yīng)慎重。
6藥包材、制藥裝備和工藝的三者不相吻合性探討
在某種意義上，制藥裝備、工藝與藥包材三者之間構(gòu)筑了制藥工藝的生產(chǎn)過(guò)程，互為關(guān)聯(lián)，其中任一者的變化都會(huì)涉及到整個(gè)藥品質(zhì)量的變化，而藥包材起著承上啟下的作用。從目前藥包材的實(shí)際來(lái)看，還存在著3個(gè)問(wèn)題：（1）藥包材的標(biāo)準(zhǔn)混亂，非標(biāo)的藥包材充斥藥品市場(chǎng)而引起產(chǎn)品生產(chǎn)無(wú)法標(biāo)準(zhǔn)化；（2）藥包材出廠是否有統(tǒng)一潔凈標(biāo)準(zhǔn)？實(shí)際出廠藥包材則是各顯神通，導(dǎo)致把藥包材的潔凈標(biāo)準(zhǔn)都?jí)涸谒帍S設(shè)備上；（3）藥包材（特別塑料類容器）的制造過(guò)程潔凈控制良莠不一，導(dǎo)致藥廠設(shè)備配置過(guò)于復(fù)雜。
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6.1藥包材的標(biāo)準(zhǔn)混亂，非標(biāo)的藥包材充斥藥品市場(chǎng)產(chǎn)品生產(chǎn)無(wú)法標(biāo)準(zhǔn)化
由于國(guó)內(nèi)藥包材的形式多變，標(biāo)準(zhǔn)制定與實(shí)施卻相應(yīng)滯后，導(dǎo)致現(xiàn)有藥包材缺少統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，從而使得較多非標(biāo)的藥包材頻頻進(jìn)入正常藥品生產(chǎn)中。以口服液劑的藥包材為例，基于現(xiàn)期口服液瓶蓋子的多樣性，使得軋蓋過(guò)程中設(shè)備難以控制其密封性和破損率，這與蓋子材質(zhì)、尺寸公差等與瓶肩的配合有關(guān)。而現(xiàn)在蓋子的多變性，使得軋蓋設(shè)備難以完成對(duì)其的涵蓋，這樣很難對(duì)其密封性進(jìn)行有效的控制。同樣，非標(biāo)藥包材涉及的范圍也很大，如凍干型膠塞外型有單叉、雙叉、三叉、四叉、異形，隔離體有月牙形、線形等，導(dǎo)氣槽有與瓶徑內(nèi)孔相通、多個(gè)導(dǎo)氣槽不與內(nèi)孔相通等結(jié)構(gòu)形狀，外形復(fù)雜且千變?nèi)f化，其比表面積比抗生素膠塞大很多，有些膠塞還存在“死角”。這樣多變的凍干型膠塞對(duì)全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)來(lái)說(shuō)，難以有一個(gè)清洗標(biāo)準(zhǔn)可實(shí)施，也難以與現(xiàn)存的工藝要求相吻合。
6.2藥包材出廠潔凈標(biāo)準(zhǔn)不一，導(dǎo)致藥廠設(shè)備配置功能過(guò)多
國(guó)內(nèi)藥包材常有出廠初處理的環(huán)節(jié)，但也有部分藥包材出廠時(shí)根本不處理，且生產(chǎn)環(huán)境和出廠標(biāo)準(zhǔn)不一，導(dǎo)致相應(yīng)清洗類設(shè)備還需配置初處理功能，造成了設(shè)備成本和能耗過(guò)高。
以用于無(wú)菌制劑中抗生素瓶和膠塞為例，國(guó)內(nèi)有的藥包材廠家出廠時(shí)均已初處理（初洗），出廠標(biāo)準(zhǔn)能達(dá)到一定潔凈度，但有的藥包材廠家出廠時(shí)未經(jīng)初處理，對(duì)此，國(guó)內(nèi)如實(shí)施強(qiáng)行的標(biāo)準(zhǔn)。會(huì)給制藥裝備設(shè)計(jì)和制造上帶來(lái)諸多不便，如膠塞清洗機(jī)和抗生素瓶洗瓶機(jī)均置有“初洗”工序，但因藥包材進(jìn)貨渠道不同，就可能造成已經(jīng)初洗的藥包材“洗過(guò)再洗”造成浪費(fèi)能源，而有的產(chǎn)品卻又難以洗凈（從某種意義上說(shuō)，膠塞是越洗越“糟”）。因此，如果藥包材有了統(tǒng)一出廠標(biāo)準(zhǔn)的話，此二類制藥裝備就能去除“初洗”工序使設(shè)備而變得更為簡(jiǎn)潔和節(jié)能。
6.3藥包材（特別塑料類容器）的制造過(guò)程潔凈度控制不一，導(dǎo)致不相吻合
以塑料瓶滴眼劑外包材為例，國(guó)外的滴眼劑容器制造是在同一生產(chǎn)環(huán)境中自產(chǎn)，主要是采用潔凈的塑料粒子，粒子的純度、潔凈度、靜電等指標(biāo)上都能通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)收，其可方便地在相應(yīng)級(jí)別環(huán)境級(jí)別下完成瓶體、內(nèi)嘴和瓶蓋的生產(chǎn)，并經(jīng)吹洗和氣體滅菌進(jìn)入“灌蓋”工序。以我國(guó)的國(guó)情而言，目前尚難做到，主要還存在三大問(wèn)題：一是沒(méi)有國(guó)產(chǎn)潔凈的塑料粒子；二是大多滴眼劑的產(chǎn)量低，用自行吹塑成型設(shè)備來(lái)制瓶，成本高；三是國(guó)內(nèi)沒(méi)有能通過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)相應(yīng)潔凈與滅菌的滴眼劑塑瓶的專業(yè)廠家。這樣會(huì)導(dǎo)致滴眼劑對(duì)藥包材處理設(shè)備設(shè)置過(guò)多，特別是不溶性粒子控制較難，文獻(xiàn)[3]對(duì)滴眼劑生產(chǎn)認(rèn)為，“有可能的條件下，容器在同一生產(chǎn)環(huán)境中自產(chǎn)，這樣不易受污染，也可減輕容器清洗、干燥、滅菌等處理工藝的負(fù)擔(dān)。”筆者認(rèn)為，滴眼劑塑料瓶外包材制造廠在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)有潔凈度要求，以全面控制產(chǎn)品潔凈度要求，然后經(jīng)初處理，套上幾個(gè)外包，藥包材進(jìn)藥品生產(chǎn)區(qū)域拆除外包后經(jīng)滅菌后即可直接生產(chǎn)。
同樣方法亦可運(yùn)用于塑料瓶大輸液的藥包材的處理，此處不再贅述。
7結(jié)論
本文通過(guò)若干個(gè)實(shí)例探討了當(dāng)前存在的制藥裝備與制藥工藝不相吻合處的問(wèn)題，主要類型有：制藥裝備的設(shè)置與制藥工藝要求不符，難以確保產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性；制藥裝備所能達(dá)到的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于制藥工藝要求，造成生產(chǎn)成本過(guò)高；制藥裝備所能達(dá)到的功能低于制藥工藝要求，易引起產(chǎn)品質(zhì)量的隱患；現(xiàn)有的制藥裝備的結(jié)構(gòu)不能達(dá)到清洗、消毒或滅菌的工藝要求；現(xiàn)有的制藥裝備的結(jié)構(gòu)難以完成真正意義上的工藝驗(yàn)證及質(zhì)量控制；藥包材、制藥裝備和工藝的三者不相吻合。
這些問(wèn)題有人會(huì)認(rèn)為是“小題大做”，其實(shí)不然，因?yàn)橹扑幯b備的實(shí)施過(guò)程應(yīng)確保藥品zui終產(chǎn)品的質(zhì)量安全、有效、均一，這也是制藥裝備特殊性的體現(xiàn)。筆者之所以這樣“小題大做”，目的使制藥裝備廠商和藥廠設(shè)備使用者能從中能窺見(jiàn)到所存在問(wèn)題實(shí)質(zhì)，使今后裝備研發(fā)或工藝改善更趨于合理性、實(shí)用性和經(jīng)濟(jì)性。
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