Lorlatinib PF-6463922 1454846-35-5
PF-06463922是一個強效的,雙重 ALK/ ROS1的抑制劑,對ROS1, ALK (WT), 以及ALK (L1196M)的Ki分別為<0.02 nM, <0.07 nM, 和0.7 nM。Phase 1。
在大鼠體內(nèi),PF-06463922顯示出低血漿清除率,適度的分布容積,合理的半衰期,對低P-糖蛋白1介導的外排敏感性低,且生物利用度為*。在體內(nèi),表達人CD74-ROS1 和 Fig-ROS1的NIH3T3異種移植模型中,PF-06463922表現(xiàn)出細胞減少性抗癌作用,通過抑制ROS1磷酸化和下游信號分子,以及對腫瘤中細胞周期蛋白D1的抑制發(fā)揮作用。在負荷腫瘤移植物,過表達EML4-ALK,EML4-ALK-L1196M,EML4-ALK-G1269A,EML4-ALK-G1202R 或NPM-ALK的小鼠體內(nèi),PF-06463922也表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。