中藥研究的新模式——美拉德反應(yīng)

   中藥及其制劑作為重要的藥物形式正在逐步得到社會(huì)的關(guān)注，但中藥藥理作用的具體理論至今尚未客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化，成為限制中藥現(xiàn)代化發(fā)展的瓶頸。中藥現(xiàn)代化就是將傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)、特色與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，以適應(yīng)當(dāng)代社會(huì)發(fā)展需求的過(guò)程。中藥現(xiàn)代化和中藥走向世界是一項(xiàng)復(fù)雜的知識(shí)創(chuàng)新工程，要用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研制、生產(chǎn)出療效確切、有效成分清楚、作用明確、毒副作用較小的高質(zhì)量藥品。只有在這幾方面做到“安全、有效、可控、穩(wěn)定”，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，中成藥才能為世人所接受，才能走出，走向世界。

    美拉德反應(yīng)的引出

    研究中藥，既不能*脫離原有中藥理論體系來(lái)發(fā)展，更不能像西藥研究那樣臺(tái)階式地發(fā)展，而應(yīng)換一種思維模式、從一個(gè)嶄新的角度來(lái)研究中藥，完成從主觀到客觀、從宏觀到微觀轉(zhuǎn)換的同時(shí)，借助現(xiàn)代科技來(lái)構(gòu)建中藥作用機(jī)制新的理念———美拉德反應(yīng)，從而完成中藥研究的現(xiàn)代化。

    美拉德反應(yīng)又稱(chēng)為“非酶棕色化反應(yīng)”，是法國(guó)化學(xué)家L．C．Maillard在1912年提出的。所謂美拉德反應(yīng)是羰基化合物（還原糖類(lèi)）和氨基化合物（氨基酸和蛋白質(zhì)）間的反應(yīng)，所以又稱(chēng)羰氨反應(yīng)。主要以下列3個(gè)階段進(jìn)行：（1）起始階段：醛糖與氨基化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)形成席夫鹼，再經(jīng)環(huán)化形成相應(yīng)的N-取代醛糖基胺，經(jīng)Amadori重排形成A?鄄madori化合物（1-氨基-1-脫氧-2-酮糖）。（2）中間階段：Amadori化合物在中間階段進(jìn)行的反應(yīng)，主要有三條路線：一是在酸性條件下進(jìn)行1,2-烯醇化反應(yīng),產(chǎn)生成羥基甲基呋喃醛或呋喃醛；二是堿性條件下進(jìn)行的2,3-烯醇化反應(yīng)，產(chǎn)生還原酮類(lèi)及脫氫還原酮類(lèi)；三是繼續(xù)進(jìn)行裂解反應(yīng)形成含羰基或雙羰基化合物以進(jìn)行zui后階段反應(yīng)，或與氨基進(jìn)行Strecker分解反應(yīng)產(chǎn)生Strecker醛類(lèi)。（3）zui終階段：此階段反應(yīng)相當(dāng)復(fù)雜，其反應(yīng)機(jī)制尚不清楚，中間階段產(chǎn)物與氨基化合物進(jìn)行醛基-氨基反應(yīng)zui終生成類(lèi)黑精。美拉德反應(yīng)產(chǎn)物除終產(chǎn)物類(lèi)黑精外，還有一系列美拉德反應(yīng)的中間體———還原酮及揮發(fā)性雜環(huán)化合物。反應(yīng)經(jīng)過(guò)復(fù)雜的歷程，zui終生成棕色甚至是黑色的大分子物質(zhì)類(lèi)黑素。目前研究發(fā)現(xiàn)其與機(jī)體的生理和病理過(guò)程密切相關(guān)。越來(lái)越多的研究結(jié)果顯示出美拉德反應(yīng)作為與人類(lèi)自身密切相關(guān)的研究具有重要的意義，目前研究焦點(diǎn)在蛋白質(zhì)交聯(lián)、類(lèi)黑素、動(dòng)力學(xué)以及丙烯酰胺，而這些方面在中藥炮制、制劑、藥理作用中處處可見(jiàn)。因此，隨著現(xiàn)代科技的不斷進(jìn)步，相信美拉德反應(yīng)的研究將可能成為中藥研究的新視角。

    中藥炮制與美拉德反應(yīng)

    美拉德反應(yīng)的產(chǎn)物是棕色的，也被稱(chēng)為褐變反應(yīng)。反應(yīng)物中羰基化合物包括醛、酮、還原糖，氨基化合物包括氨基酸、蛋白質(zhì)、胺、肽。由于該反應(yīng)的結(jié)果能使食品顏色加深并賦予食品一定的風(fēng)味。比如面包外皮的金黃色、紅燒肉的褐色及濃郁的香味，很大程度上都是由于美拉德反應(yīng)的結(jié)果。這些變化在中藥炮制過(guò)程中也處處可見(jiàn)。因此，可將美拉德反應(yīng)的概念引入中藥炮制領(lǐng)域。

    中藥復(fù)方制劑過(guò)程與美拉德反應(yīng)

    復(fù)方的化學(xué)成分，特別是有效成分是其發(fā)揮藥效的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，與美拉德反應(yīng)關(guān)系密切。研究方劑配伍前后化學(xué)組成的變化、新物質(zhì)的形成和藥效的差異，對(duì)于明確復(fù)方制劑的藥理、選擇制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)體系、規(guī)范制劑工藝、保證新藥的安全性和穩(wěn)定性有重要意義。

復(fù)方配伍的物質(zhì)基礎(chǔ)變化可能主要在于美拉德產(chǎn)物———黑色絡(luò)合物。類(lèi)黑素是美拉德產(chǎn)物，其產(chǎn)生與美拉德反應(yīng)前體物質(zhì)或Vc含量、pH值、水分活度、氧氣濃度和溫度密切相關(guān)。有氧存在時(shí)，非酶褐變反應(yīng)速度會(huì)大大增加,但是生成類(lèi)黑素的量還取決于還原糖和氨基酸的濃度，因此在中藥煎煮過(guò)程中能生成較多的類(lèi)黑素導(dǎo)致褐色變。羰氨反應(yīng)與Vc氧化褐變作用具有共同的中間產(chǎn)物，Vc氧化成脫氫Vc后與氨基酸反應(yīng)生成褐色素。加熱加速Vc氧化和蛋白質(zhì)分解，從而加速了美拉德反應(yīng)與Vc褐變反應(yīng)，這可能是導(dǎo)致加熱后中藥制劑色澤變深的原因。氧氣和加熱都極易使Vc氧化破壞，表明褐變與Vc氧化有密切關(guān)系。類(lèi)黑素是還原性膠體，具有較強(qiáng)的抗突變活性。有的研究認(rèn)為，其抗突變機(jī)理是清除致突變自由基和通過(guò)與致突變化學(xué)物結(jié)合而減少其致突變毒性。復(fù)方化學(xué)組成不是一個(gè)或幾個(gè)單體的機(jī)械總和，其藥效也不是一個(gè)或幾個(gè)單體的藥效的機(jī)械總和。因此，復(fù)方制劑中出現(xiàn)美拉德反應(yīng)的黑色絡(luò)合物及其相關(guān)藥效將可能成為復(fù)方制劑研究的重點(diǎn)。

    中藥劑型是藥物的藥效在人體內(nèi)實(shí)現(xiàn)的載體，任何藥物都有其特定的劑型。由于劑型的不同，對(duì)制備加工條件的要求也不盡相同，可能會(huì)發(fā)生不同的美拉德反應(yīng)，這必然會(huì)影響復(fù)方制劑的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥效、藥代動(dòng)力學(xué)、毒副作用等。中醫(yī)方劑配伍不僅指藥物組成，還指藥物劑量的變化。方中藥物不變、劑量改變，也會(huì)引起配伍關(guān)系的變化，以至影響整個(gè)復(fù)方制劑中美拉德反應(yīng)的產(chǎn)物。長(zhǎng)期以來(lái)，臨床對(duì)于方劑配伍的劑量選擇帶有不同程度的主觀性和隨意性。因此，研究復(fù)方的配伍劑型、劑量與美拉德反應(yīng)的量效關(guān)系不僅可為臨床用藥提供科學(xué)依據(jù)，還可對(duì)新藥研發(fā)中處方劑型和劑量的確定有著重要的指導(dǎo)價(jià)值。

    美拉德反應(yīng)的黑色物質(zhì)———中藥藥理作用的新視角

    （1）美拉德反應(yīng)的黑色物質(zhì)的吸附作用

    美拉德反應(yīng)的黑色物質(zhì)有很強(qiáng)的吸附、運(yùn)送功能，且在人體的細(xì)胞組織和新陳代謝過(guò)程中也起著很重要的作用。這些黑色物質(zhì)在人體內(nèi)經(jīng)過(guò)酶的活化后，可能具有很強(qiáng)吸附病毒、細(xì)菌和體內(nèi)代謝產(chǎn)物的作用，從而調(diào)整機(jī)體內(nèi)環(huán)境的紊亂，達(dá)到陰平陽(yáng)謐。因此要闡明復(fù)方制劑的物質(zhì)基礎(chǔ)，不應(yīng)停留在對(duì)體外成分變化的研究上，更重要的是研究其進(jìn)入體內(nèi)后美拉德反應(yīng)黑色產(chǎn)物間的相互作用，以及活性成分的轉(zhuǎn)化、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、解毒等各個(gè)環(huán)節(jié)的影響。

    （2）美拉德反應(yīng)的黑色物質(zhì)的細(xì)胞保護(hù)作用

    美拉德產(chǎn)物的功能主要包括：抗氧化、抗突變、抗癌、抗衰老、抗自由基，從而能提高對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用，這些已被證實(shí)。美拉德產(chǎn)物的抗突變性與其抗氧化活性和還原能力有良好的相關(guān)性。紅參抗腫瘤的效果優(yōu)于白參，這與美拉德反應(yīng)產(chǎn)物抗氧化、抗突變的結(jié)論相應(yīng)。而且，美拉德產(chǎn)物保護(hù)MDC細(xì)胞抵抗氧嘧啶損傷實(shí)驗(yàn)，證實(shí)美拉德產(chǎn)物的細(xì)胞保護(hù)功能。美拉德反應(yīng)能生成一氧化碳、堿、黃酮類(lèi)等從組成不同、作用器官不同、結(jié)果不同，體現(xiàn)其對(duì)藥性的影響。因此，深人研究美拉德反應(yīng)產(chǎn)物必將完善中藥材的加工與炮制理論。

    中藥藥理作用的黑色時(shí)代

    中西醫(yī)是在不同哲學(xué)理論指導(dǎo)下的醫(yī)學(xué)，從而導(dǎo)致了其認(rèn)知模式的不同，這也就決定了中西醫(yī)發(fā)展方向的不同。如果機(jī)械地將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的*技術(shù)手段應(yīng)用于中醫(yī)藥理的研究，而忽視古典哲學(xué)理論的指導(dǎo)作用，必將不利于中醫(yī)藥理的發(fā)展。

因此要實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥理的可持續(xù)發(fā)展，讓中醫(yī)走向世界，就應(yīng)從其淵源上來(lái)解決中醫(yī)藥理發(fā)展緩慢的問(wèn)題。打破試圖用西醫(yī)藥理理論來(lái)解釋中醫(yī)藥理，要大膽的設(shè)想，敢于創(chuàng)新，換一種思維模式，從一個(gè)嶄新的角度來(lái)考慮中醫(yī)藥理的基本內(nèi)容，即在中醫(yī)古典哲學(xué)理論指導(dǎo)下，借助現(xiàn)代的科技，將美拉德反應(yīng)引入中醫(yī)藥理學(xué)領(lǐng)域，從而構(gòu)建一個(gè)全新的認(rèn)知模式。美拉德反應(yīng)黑色物質(zhì)的生物學(xué)效應(yīng)將可能會(huì)為中藥藥理學(xué)帶來(lái)劃時(shí)代的意義，改變西醫(yī)傳統(tǒng)的受體和配體的理論，從根本上來(lái)闡明中藥藥理的具體機(jī)制，為中藥藥理學(xué)帶來(lái)一個(gè)純正的黑色時(shí)代。