【注射劑容器頂空氧含量過程監(jiān)控引言】

需要監(jiān)測注射劑容器里頂空氧含量是源于確保氧敏感產(chǎn)品穩(wěn)定性和效能的需求。除了效能的減少和貨架期的損失外，此類產(chǎn)品暴露在氧氣中還會導(dǎo)致產(chǎn)品脫色、溶解率和外觀的改變，甚至產(chǎn)生毒性，或其他與負(fù)面影響有關(guān)的藥理學(xué)的特性。

在氧敏感產(chǎn)品的開發(fā)過程中，需要開展研究調(diào)查配方與氧的相互作用。貨架期末端的穩(wěn)定性研究證實產(chǎn)品的確保留了效能在的氧濃度下。此類研究使得初級包裝zui初適合的頂空氧濃度的技術(shù)參數(shù)成為可能。zui后，頂空氧濃度經(jīng)常被監(jiān)測在灌裝過程中作為吹掃系統(tǒng)的在線過程控制(IPC),用來使頂空氧濃度低于所需的技術(shù)要求。

不幸的是，現(xiàn)有的用于監(jiān)測注射劑容器頂空氧的分析方法很慢而且是破壞性的。這使得頂空氧檢測花費大量時間和資源。傳統(tǒng)的破壞性技術(shù)，比如電化學(xué)方法或氣相色譜，很難執(zhí)行或?qū)嘌b過程在線實時反饋。測量破壞性的本質(zhì)也意味著這些傳統(tǒng)方法不能用于產(chǎn)品的100%檢測。一旦容器的隔膜被刺穿來頂空采樣，容器完整性就被破壞了。產(chǎn)品因此被損壞了，也產(chǎn)生了費用，由于是破壞性的，還需要處理分析的樣品。

LIGHTHOUSE平臺用于快速無損的頂空氧含量分析可以幫助灌裝線上吹掃效果的監(jiān)測簡單化。自動的VISTA頂空氧檢測機(jī)器和臺式FMS頂空氧分析儀使得能夠快速無損地檢測密封注射劑容器的氧濃度。平臺的可靠性和易操作可以用于生產(chǎn)環(huán)境的在線安裝啟用。測量快速無損的特性可以對灌裝工藝實時反饋，容器的100%檢測，無需處理破壞的產(chǎn)品。

的LIGHTHOUSE平臺采用高靈敏度的檢測技術(shù)也被稱作調(diào)頻光譜（FMS）。從近紅外半導(dǎo)體激光發(fā)射的光被調(diào)頻到匹配氧分子的內(nèi)部振動頻率。在它穿過容器頂空測量激光的吸收來測量頂空氧濃度。

【頂空氧含量分析實驗】

實驗的目的是論證FMS快速無損技術(shù)用于頂空氧含量分析和zui常用的傳統(tǒng)破壞技術(shù)用于頂空氧檢測，同時論證在線氧監(jiān)測采用自動檢測機(jī)型。

具有不同氧濃度的樣品組放在不同的注射劑容器，然后檢測這些樣品組的頂空氧濃度采用無損的LIGHTHOUSE氧分析儀。一個樣品組然后采用傳統(tǒng)的破壞的電化學(xué)方法分析，第二個樣品組采用傳統(tǒng)的破壞的氣相色譜方法分析。然后確定LIGHTHOUSE FMS技術(shù)和破壞性方法之間的相關(guān)性。

對于采用自動頂空氧檢測平臺的在線實驗，采用2個實驗設(shè)置，*個設(shè)置涉及采用一個自動頂空氧平臺直接在灌裝氧敏感產(chǎn)品后。然后改變N2吹掃系統(tǒng)的吹掃速率，當(dāng)西林瓶被灌裝的時候。然后實時監(jiān)測對頂空氧濃度的改變效果。第二個在線設(shè)置包含采用經(jīng)認(rèn)證的氣體混合物生產(chǎn)頂空氧標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。然后連續(xù)運行經(jīng)認(rèn)證的氧氣西林瓶標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通過自動頂空氧平臺來生成統(tǒng)計數(shù)據(jù)以證實在線氧測量的準(zhǔn)確度和精密度。

【頂空氧含量分析結(jié)果】

*個樣品組的分析結(jié)果顯示在圖1。液體產(chǎn)品樣品灌裝在10mL安瓿瓶，產(chǎn)生了一系列頂空氧濃度通過改變灌裝線上的吹掃速率。表格列舉了平均的氧濃度從10個無損的LIGHTHOUSE測量數(shù)據(jù)，以及這10個測量數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。LIGHTHOUSE結(jié)果然后與電化學(xué)方法的一個破壞性測量結(jié)果比較。比較結(jié)果顯示在這2個測量技術(shù)之間的良好的相關(guān)性。不幸的是，不可能確定電化學(xué)技術(shù)的精度。因為樣品被測量破壞了。類似的相關(guān)性實驗也采用氣相色譜作為破壞性方法進(jìn)行了。

*個在線實驗的結(jié)果顯示在圖2。西林瓶zui初被充N2，吹掃被關(guān)閉。圖顯示*個西林瓶的氧濃度和大氣氧濃度一樣。

當(dāng)西林瓶被灌裝時，然后實時改變吹掃速率。將吹掃速率調(diào)大至7.0標(biāo)準(zhǔn)升每分鐘（SLPM），導(dǎo)致西林瓶的頂空氧濃度大約為3%。進(jìn)一步改變吹掃速率證實頂空氧濃度改變和吹掃速率是怎樣的關(guān)系。這個論證中的灌裝是在產(chǎn)線速率為90瓶每分鐘完成的，并采用在線頂空氧系統(tǒng)獲得每個西林瓶中頂空氧濃度的實時反饋。第二個在線實驗的結(jié)果顯示在圖3。圖中描畫了在線測量是通過一組經(jīng)認(rèn)證的氧標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)來實現(xiàn)的。這組標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)被連續(xù)循環(huán)通過自動頂空氧測量系統(tǒng)在一個速度為300瓶每分鐘，以便每個標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)被測量100次。圖3中直方圖是每個標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)被測量100次的繪圖。直方圖結(jié)果給出了完整的機(jī)器性能的統(tǒng)計圖，分布的峰值平均值與測量準(zhǔn)確度有關(guān)，分布的寬度與測量之間精密度有關(guān)。圖3的結(jié)果顯示在產(chǎn)線速度為300瓶每分鐘時，平臺可以分辨頂空氧濃度在0%至2%之間。進(jìn)一步的實驗表明，通過降低產(chǎn)線速率，可以取得更好的靈敏度。

【頂空氧含量分析結(jié)論】

LIGHTHOUSE平臺能夠測量密封注射劑容器里頂空氧濃度以快速和無損的方式。比較實驗表明LIGHTHOUSE技術(shù)與傳統(tǒng)的破壞性技術(shù)高度相關(guān)用于灌裝工藝過程中頂空氧濃度的在線過程控制。自動的機(jī)器已經(jīng)被法規(guī)采用、驗證和注冊，用于世界各地室內(nèi)在線頂空氧監(jiān)測。其快速無損的頂空氧含量分析技術(shù)優(yōu)勢包括如下內(nèi)容：

• 在灌裝過程中對吹掃效果的快速反饋
• 可擴(kuò)展為產(chǎn)品的100%檢測，自動工藝監(jiān)控確保質(zhì)量
• 測量與操作者專長無關(guān)
• N2吹掃系統(tǒng)準(zhǔn)確的優(yōu)化和驗證
• 沒有處理被破壞產(chǎn)品的浪費
• 低持續(xù)耗材費用