新藥設(shè)計的現(xiàn)狀與趨勢

2007年02月03日 16:42

1.國內(nèi)現(xiàn)狀及要求

建國以來，我國已建立了一個比較完整的醫(yī)藥工業(yè)體系，我國生產(chǎn)的原料藥品種已達千種以上，年產(chǎn)量也超過10萬噸，基本上保證了人民用藥的需要，但與*水平相比差距仍相當(dāng)大。目前我國生產(chǎn)的絕大多數(shù)藥品均系仿制國外研制的新藥，而我國自行設(shè)計創(chuàng)制的新藥，據(jù)統(tǒng)計先后曾有100余種，但能大量生產(chǎn)供應(yīng)市場的一線藥物很少，迄今還沒有一個新藥能在國外注冊，進入市場。1987年我國出口的藥品主要是一些過期的仿制品，雖達2萬多噸，但僅換取了3億多美元，而同年SKF藥廠的一個創(chuàng)新藥品甲氰咪呱的年銷售額就達7億美元。因此若沒有自己的創(chuàng)新藥品是不可能參與競爭的。面對目前的形勢，必須立刻加強新藥的研究與開發(fā)。即使如此，其研究成果（新藥上市）亦將在2000年以后，這是因為一個新藥的開發(fā)周期（自研究至生產(chǎn)）平均約需10—15年。

2.藥物設(shè)計的現(xiàn)狀與趨勢

藥物化學(xué)的任務(wù)是整個新藥研究開發(fā)的前期，即設(shè)計并合成有效的化合物。傳統(tǒng)的方法是合成大量的化合物進行藥效篩選，命中率約為萬分之一，研究的周期長，因此耗資甚大。但由于成功的新藥*，因而一些制藥企業(yè)都把新藥開發(fā)作為其生命線。為了提高成功的可能性，創(chuàng)制新藥通常多選用具有新型結(jié)構(gòu)并有確切藥理作用的天然產(chǎn)物或已知的合成藥物為先導(dǎo)物，通過藥物設(shè)計進行化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾、簡化，使之更能適應(yīng)于疾病的治療。隨著許多重要生命過程的調(diào)節(jié)機理以及病理變化因素，特別是體內(nèi)神經(jīng)介質(zhì)、酶、受體等在生命過程中的調(diào)節(jié)作用被逐步闡明，調(diào)節(jié)體內(nèi)某些過程用以控制疾病的發(fā)展或糾正病理變化已經(jīng)成為新藥研究追求的主要方向。近年來上在新藥設(shè)計上的一些趨勢分別是：

（1）酶抑制劑的研究。許多藥物能與酶結(jié)合，改變了酶的特性，使之不能再起類似的催化，從而干擾了有關(guān)的生化反應(yīng)，產(chǎn)生了藥物的效應(yīng)。例如毒扁豆堿或新斯的明用以治療重癥肌無力，青霉素或頭孢菌素類抗生素干擾了細菌的羧肽酶和轉(zhuǎn)肽酶，使細菌不能合成細胞壁，從而導(dǎo)致細菌的死亡等。近年來揭示了大量酶反應(yīng)的歷程細節(jié)，也闡明了一些酶的三維結(jié)構(gòu)。據(jù)此有可能設(shè)計具有一定目標(biāo)的新藥物。其中受人注目的有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑及腎素抑制劑和3-羥基-3-甲基-戊二輔酶A（HMG－COA）還原酶抑制劑等。

生物體內(nèi)有著眾多的酶系，隨著對一些在生理上至關(guān)重要的內(nèi)源性物質(zhì)功能的認識，各系統(tǒng)的酶的抑制劑將不斷問世。

（2）受體拮抗劑。受體是一種特異性大分子。內(nèi)源性的激素或神經(jīng)遞質(zhì)，在極低濃度就能和有關(guān)受體相互作用，生成可逆性復(fù)合物，啟動功能性變化，如開啟離子通道或激活有關(guān)的酶，zui終導(dǎo)致生理變化。藥物作用在同一受體，若產(chǎn)生類似的生物效應(yīng)則稱為激活劑，若與受體結(jié)合，但并不隨著產(chǎn)生生理作用，卻阻礙了激素，遞質(zhì)等物質(zhì)與受體結(jié)合則稱拮抗劑或阻斷劑。許多藥物是受體的拮抗劑。大多數(shù)受體是嵌入于細胞膜的脂蛋白或糖蛋白，其結(jié)構(gòu)較酶更為復(fù)雜，除了少數(shù)受體的結(jié)構(gòu)已經(jīng)深入研究外，大多數(shù)受體的結(jié)構(gòu)還不甚明了。往往只能通過一系列激動劑和拮抗劑，以間接推測受體和藥物結(jié)合的方式。由于受體蛋白長長的肽鏈很易纏卷，常有一個或幾個低自由能的構(gòu)象存在，互變的能障也低，因此可以存在幾種不同的亞型。例如腎上腺素的受體有α-型和β-型，而α-型又可分為α-1及α-2，β-型也可分為β-1及β-2，多巴胺受體可區(qū)分為DA1和DA2型。藥物結(jié)構(gòu)有所改變時，與不同構(gòu)象的受體亞型的親和力可發(fā)生變化，若所成復(fù)合物能量愈低則愈穩(wěn)定。藥物結(jié)合在不同受體亞型可產(chǎn)生不同效應(yīng)，合理性藥物設(shè)計在于尋找特異性強，專一地作用于某一亞型的藥物。

如上所述，隨著人們對各種受體結(jié)構(gòu)，功能的逐步了解，今后有可能設(shè)計各種具有不同專一性功能的藥物。

（3）已知藥物的結(jié)構(gòu)改造。在新藥發(fā)現(xiàn)中，藥物化學(xué)的主要作用有二：一是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，該過程可以是廣篩的結(jié)果，也可是合理設(shè)計的結(jié)果；二是根據(jù)先導(dǎo)化合物，進一步優(yōu)化，即化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾、簡化，獲得實用的藥物。zui近幾年，上每年約創(chuàng)制新藥60個左右，而真正導(dǎo)向研究而獲得全新結(jié)構(gòu)的并不多，大部分均屬于現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)改造。當(dāng)一個有效藥物問世后，往往就其基本結(jié)構(gòu)作各種改變，從而進一步提高療效，改進副作用。此外亦可避開其權(quán)而開發(fā)具有相似功效的新化合物。如巰甲脯氨酸（Captopril）的成功，導(dǎo)致了ACE抑制劑研究的高潮。人們發(fā)現(xiàn)Captopril分子中的巰基與其副作用——過敏性皮疹、味覺障礙、半衰期短——有關(guān)。由此Merck藥廠開發(fā)了新藥苯酯丙脯酸（Enalapril），其療效優(yōu)于Captopril。利用計算機輔助設(shè)計新藥特別受到重視，如氟哌酸（Norfloxacin）的問世，導(dǎo)致了氟化喹酮酸抗菌藥物研究的高潮，據(jù)統(tǒng)計1991年喹酮酸類抗菌藥物的年銷售額超過13億美元，是抗菌藥物中年增長率zui高的一類。有人將氟代喹酸類藥物的開發(fā)稱之為抗菌藥物的第四代革命。

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