什么是鋁佐劑？
佐劑(adjuvant)的詞源是希臘語“adjuvare”，意為“幫助或援助”。佐劑是疫苗的靈魂，他可以在保障安全的前提下使疫苗變得更有效
鋁佐劑是目前應(yīng)用廣的一種免疫佐劑, 鋁佐劑作為一種吸附劑，能從溶液中強(qiáng)烈吸附蛋白質(zhì)抗原，形成沉淀。當(dāng)其接種到機(jī)體內(nèi)后可形成一個“抗原庫”，緩慢釋放出抗原，充分延長了抗原的作用時間。
鋁佐劑的歷史？
鋁佐劑是迄今為止使用廣泛的人用疫苗佐劑，在已上市疫苗中顯示出可接受的安全性和有效性。1926年，Glenny等首次發(fā)現(xiàn)鋁鹽沉淀的白喉類毒素懸液在豚鼠中比單獨(dú)的白喉類毒素具有更高的免疫原性。1932年，鋁佐劑首次
被用于白喉疫苗的制備，改善了其免疫效果。1939年，氫氧化鋁佐劑誕生，從而實(shí)現(xiàn)了鋁佐劑的商業(yè)化。隨著時間推移，鋁佐劑被先后用于百日咳、白喉、破傷風(fēng)、甲型肝炎、乙型肝炎和狂犬病疫苗等。
常用鋁佐劑的分類有哪些？
目前主要的鋁佐劑包括: 氫氧化鋁佐劑和磷酸鋁佐劑兩種。
氫氧化鋁佐劑：氫氧化鋁佐劑是以鋁羥基形式存在的, 其羥基可以提供或接受質(zhì)子, 從而表現(xiàn)為兩性化合物。在pH7.4的溶液中呈陽離子形式存在,是陰離子抗原的良好吸附。
磷酸鋁佐劑：磷酸鋁佐劑不是單一的物質(zhì), 而是羥基磷酸鋁復(fù)合物,磷酸基團(tuán)對羥基地置換程度取決于反應(yīng)物和沉淀的條件及其等電點(diǎn), 商品磷酸鋁佐劑的等電點(diǎn)是5.0, 在pH 7.4的溶液中呈陰離子形式存在,是陽離子抗原的良好吸附劑。
鋁佐劑的工作原理
佐劑的吸附作用
氫氧化鋁佐劑表面含有羥基，與陰離子抗原和佐劑具有相反電荷, 靜電引力發(fā)揮重要作用；
磷酸鋁佐劑：當(dāng)抗原中含有磷酸基團(tuán)時, 磷酸基團(tuán)和鋁佐劑表面的羥基發(fā)生配體交換，誘導(dǎo)蛋白構(gòu)象發(fā)生變化, 使磷酸基團(tuán)易于和表面的鋁離子發(fā)生作用形成內(nèi)球復(fù)合體。不含磷酸基團(tuán)的蛋白抗原與鋁佐劑的吸附機(jī)制以靜電吸附作用為主。其中靜電吸附普遍, 而配體交換作用強(qiáng)。
鋁佐劑的作用機(jī)理
鋁佐劑的作用機(jī)理主要分3個方面：
• 它使可溶性抗原微?；瑥亩ㄟ^樹突狀細(xì)胞的吞噬作用加強(qiáng)吸收；
• 它將抗原鎖定在抗原呈遞細(xì)胞上，同時加強(qiáng)抗原呈遞；
• 它將抗原保留在注射部位，通過釋放細(xì)胞因子和誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)，使抗原呈遞細(xì)胞有時間被招募。
鋁佐劑的制備
氫氧化鋁佐劑的制備
磷酸鋁佐劑的制備
鋁佐劑制備的工藝流程
鋁佐劑制備中的難點(diǎn)
采用一次性產(chǎn)品制備鋁佐劑的過程中，通常需要過夜沉淀和反復(fù)漂洗步驟，保證佐劑快速重懸是非常重要的。由于鋁佐劑很重，因此如何實(shí)現(xiàn)快速且穩(wěn)定的攪拌及重懸是制備中的難點(diǎn)。
此外，鋁佐劑配制需要用到配液袋和多個儲液袋，非?？简灤拥男阅?，建議選擇驗證資料充足的產(chǎn)品，包括但不限于:物理強(qiáng)度驗證、化學(xué)兼容性驗證.可提取物驗證等。其中，100%純乙醇的可提取物驗證可以覆蓋強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和高鹽溶液，加快終端制劑可提取物風(fēng)險評估的速度。
如何實(shí)現(xiàn)快速高效的制備工藝
目前一次性的攪拌系統(tǒng)主要分為磁力攪拌和磁懸浮攪拌兩種，Sartorius磁懸浮混勻系統(tǒng)Promixer最高轉(zhuǎn)速可達(dá)750 rpm，以50L配液系統(tǒng)為例，按照P/V等體積功率進(jìn)行計算，Promixer 750 rpm的滿功率攪拌效果等于磁力攪拌系統(tǒng)575.3 rpm。
磁力混勻系統(tǒng)很難達(dá)到575.3 rpm, 而且磁力攪拌漿底部會和袋子產(chǎn)生摩擦，長時間高速運(yùn)行有增加粒子釋放的風(fēng)險，而Promixer的攪拌槳懸浮在溶液中，攪拌過程中無摩擦產(chǎn)生，避免了由于摩擦而造成的粒子釋放風(fēng)險，Promixer混勻系統(tǒng)最高攪拌轉(zhuǎn)速可達(dá)750rpm，可以實(shí)現(xiàn)更快的鋁佐劑制備與重懸。
注：上述一次性混勻產(chǎn)品可按工藝需求進(jìn)行靈活定制，例如袋子體積、管路、接頭、相關(guān)材質(zhì)等。
另外，考慮到鋁佐劑配置過程中涉及到添加緩沖液及取樣等多種操作，并且不同產(chǎn)品有不同的配置需求，涉及到的攪拌袋及分裝管路組件通常需要定制化設(shè)計?；谫惗嗬沟谋就粱芰?，我們可以更加靈活高效的提供本地定制設(shè)計并實(shí)現(xiàn)本地生產(chǎn)，為疫苗行業(yè)客戶增加一份保障。
總 結(jié)
Sartorius鋁佐劑配置的解決方案共含3部分：
1. Promixer混勻系統(tǒng)；
2. Flexsafe一次性混勻、儲液袋；
3. 帶有多個無菌接頭的Tranferset。
該解決方案可以快速、有效的完成鋁佐劑制備過程中配制、洗滌、重懸、分裝步驟，產(chǎn)品優(yōu)勢詳見下表：
Sartorius在鋁佐劑制備階段擁有完整的一次性解決方案，結(jié)合上述產(chǎn)品優(yōu)勢及本地設(shè)計和生產(chǎn)能力，可有效縮短研發(fā)到上市的時間，提高商業(yè)化生產(chǎn)效率。
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