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解鎖鋁佐劑快速制備的秘訣是…

來源:德國賽多利斯集團(tuán)   2023年09月08日 09:16  
  么是鋁佐劑?
 
  佐劑(adjuvant)的詞源是希臘語“adjuvare”,意為“幫助或援助”。佐劑是疫苗的靈魂,他可以在保障安全的前提下使疫苗變得更有效
 
  鋁佐劑是目前應(yīng)用廣的一種免疫佐劑, 鋁佐劑作為一種吸附劑,能從溶液中強(qiáng)烈吸附蛋白質(zhì)抗原,形成沉淀。當(dāng)其接種到機(jī)體內(nèi)后可形成一個“抗原庫”,緩慢釋放出抗原,充分延長了抗原的作用時間。
 
  佐劑的歷史?
 
  鋁佐劑是迄今為止使用廣泛的人用疫苗佐劑,在已上市疫苗中顯示出可接受的安全性和有效性。1926年,Glenny等首次發(fā)現(xiàn)鋁鹽沉淀的白喉類毒素懸液在豚鼠中比單獨(dú)的白喉類毒素具有更高的免疫原性。1932年,鋁佐劑首次
 
  被用于白喉疫苗的制備,改善了其免疫效果。1939年,氫氧化鋁佐劑誕生,從而實(shí)現(xiàn)了鋁佐劑的商業(yè)化。隨著時間推移,鋁佐劑被先后用于百日咳、白喉、破傷風(fēng)、甲型肝炎、乙型肝炎和狂犬病疫苗等。
 
  用鋁佐劑的分類有哪些?
 
  目前主要的鋁佐劑包括: 氫氧化鋁佐劑和磷酸鋁佐劑兩種。
 
  氫氧化鋁佐劑:氫氧化鋁佐劑是以鋁羥基形式存在的, 其羥基可以提供或接受質(zhì)子, 從而表現(xiàn)為兩性化合物。在pH7.4的溶液中呈陽離子形式存在,是陰離子抗原的良好吸附。
 
  磷酸鋁佐劑:磷酸鋁佐劑不是單一的物質(zhì), 而是羥基磷酸鋁復(fù)合物,磷酸基團(tuán)對羥基地置換程度取決于反應(yīng)物和沉淀的條件及其等電點(diǎn), 商品磷酸鋁佐劑的等電點(diǎn)是5.0, 在pH 7.4的溶液中呈陰離子形式存在,是陽離子抗原的良好吸附劑。
 
鋁佐劑的工作原理
 
  劑的吸附作用
 
  氫氧化鋁佐劑表面含有羥基,與陰離子抗原和佐劑具有相反電荷, 靜電引力發(fā)揮重要作用;
 
  磷酸鋁佐劑:當(dāng)抗原中含有磷酸基團(tuán)時, 磷酸基團(tuán)和鋁佐劑表面的羥基發(fā)生配體交換,誘導(dǎo)蛋白構(gòu)象發(fā)生變化, 使磷酸基團(tuán)易于和表面的鋁離子發(fā)生作用形成內(nèi)球復(fù)合體。不含磷酸基團(tuán)的蛋白抗原與鋁佐劑的吸附機(jī)制以靜電吸附作用為主。其中靜電吸附普遍, 而配體交換作用強(qiáng)。
 
  佐劑的作用機(jī)理
 
  鋁佐劑的作用機(jī)理主要分3個方面:
 
  •  它使可溶性抗原微?;瑥亩ㄟ^樹突狀細(xì)胞的吞噬作用加強(qiáng)吸收;
 
  •  它將抗原鎖定在抗原呈遞細(xì)胞上,同時加強(qiáng)抗原呈遞;
 
  •  它將抗原保留在注射部位,通過釋放細(xì)胞因子和誘發(fā)局部炎癥反應(yīng),使抗原呈遞細(xì)胞有時間被招募。
 
  佐劑的制備
 
  氫氧化鋁佐劑的制備

 

 
  磷酸鋁佐劑的制備

 

 
  鋁佐劑制備的工藝流程

 

 

 
  佐劑制備中的難點(diǎn)
 
  采用一次性產(chǎn)品制備鋁佐劑的過程中,通常需要過夜沉淀和反復(fù)漂洗步驟,保證佐劑快速重懸是非常重要的。由于鋁佐劑很重,因此如何實(shí)現(xiàn)快速且穩(wěn)定的攪拌及重懸是制備中的難點(diǎn)。
 
  此外,鋁佐劑配制需要用到配液袋和多個儲液袋,非??简灤拥男阅?,建議選擇驗證資料充足的產(chǎn)品,包括但不限于:物理強(qiáng)度驗證、化學(xué)兼容性驗證.可提取物驗證等。其中,100%純乙醇的可提取物驗證可以覆蓋強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和高鹽溶液,加快終端制劑可提取物風(fēng)險評估的速度。
 
  何實(shí)現(xiàn)快速高效的制備工藝
 
  目前一次性的攪拌系統(tǒng)主要分為磁力攪拌和磁懸浮攪拌兩種,Sartorius磁懸浮混勻系統(tǒng)Promixer最高轉(zhuǎn)速可達(dá)750 rpm,以50L配液系統(tǒng)為例,按照P/V等體積功率進(jìn)行計算,Promixer 750 rpm的滿功率攪拌效果等于磁力攪拌系統(tǒng)575.3 rpm。

 

 
  磁力混勻系統(tǒng)很難達(dá)到575.3 rpm, 而且磁力攪拌漿底部會和袋子產(chǎn)生摩擦,長時間高速運(yùn)行有增加粒子釋放的風(fēng)險,而Promixer的攪拌槳懸浮在溶液中,攪拌過程中無摩擦產(chǎn)生,避免了由于摩擦而造成的粒子釋放風(fēng)險,Promixer混勻系統(tǒng)最高攪拌轉(zhuǎn)速可達(dá)750rpm,可以實(shí)現(xiàn)更快的鋁佐劑制備與重懸。

注:上述一次性混勻產(chǎn)品可按工藝需求進(jìn)行靈活定制,例如袋子體積、管路、接頭、相關(guān)材質(zhì)等。

 
  另外,考慮到鋁佐劑配置過程中涉及到添加緩沖液及取樣等多種操作,并且不同產(chǎn)品有不同的配置需求,涉及到的攪拌袋及分裝管路組件通常需要定制化設(shè)計?;谫惗嗬沟谋就粱芰?,我們可以更加靈活高效的提供本地定制設(shè)計并實(shí)現(xiàn)本地生產(chǎn),為疫苗行業(yè)客戶增加一份保障。
 
總 結(jié)
 
  Sartorius鋁佐劑配置的解決方案共含3部分:
 
  1. Promixer混勻系統(tǒng);
 
  2. Flexsafe一次性混勻、儲液袋;
 
  3. 帶有多個無菌接頭的Tranferset。
 
  該解決方案可以快速、有效的完成鋁佐劑制備過程中配制、洗滌、重懸、分裝步驟,產(chǎn)品優(yōu)勢詳見下表:

 

 
  Sartorius在鋁佐劑制備階段擁有完整的一次性解決方案,結(jié)合上述產(chǎn)品優(yōu)勢及本地設(shè)計和生產(chǎn)能力,可有效縮短研發(fā)到上市的時間,提高商業(yè)化生產(chǎn)效率。

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