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多肽藥物載體

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產(chǎn)地 國(guó)產(chǎn) 級(jí)別 藥用級(jí)

國(guó)肽生物是一家專(zhuān)業(yè)從事多肽產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售以及多肽技術(shù)轉(zhuǎn)讓的*。BP公司成立之初,便成功收購(gòu)了國(guó)內(nèi)幾家多肽、抗體公司,是目前國(guó)內(nèi)的專(zhuān)業(yè)多肽合成、抗體制備、蛋白表達(dá)的規(guī)模型生產(chǎn)企業(yè)。國(guó)肽生物專(zhuān)長(zhǎng)于熒光標(biāo)記肽、同位素標(biāo)記肽、人工胰島素、藥物肽、化妝品肽、長(zhǎng)肽困難肽等產(chǎn)品的合成與研發(fā),致力于學(xué)術(shù)水平的科研提升,搭建學(xué)術(shù)交流平臺(tái),促進(jìn)前沿、專(zhuān)業(yè)的學(xué)術(shù)知識(shí)推廣,推動(dòng)多肽在生物醫(yī)學(xué)材料等領(lǐng)域的

詳細(xì)介紹

摘要:藥物載體可以使藥物釋放的部位、速度、方式具有選擇性和可控性,隨著生物材料科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及藥物學(xué)的發(fā)展,對(duì)藥物載體提出越來(lái)越高的要求。而多肽則是一種較為理想的藥物載體材料,具有生物活性、無(wú)毒以及良好的相容性。本文就介紹了藥物載體的一般常識(shí),并主要介紹了多肽在藥物載體方面的運(yùn)用。

一、概述部分:

藥物載體是隨生物材料科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及藥物學(xué)的發(fā)展而逐漸興起的一種科研生物材料制品。其本質(zhì)特征是作為藥物的承載者進(jìn)入人體,使藥物更好地發(fā)揮效力。目前已得到應(yīng)用的各種藥物載體的優(yōu)點(diǎn)在于使藥物釋放的部位、速度、方式等具有選擇性和可控性。藥物載體需要滿(mǎn)足如下條件:優(yōu)良的生物相容性,即組織相容性、血液相容性、無(wú)免疫抗原性;有一定的機(jī)械強(qiáng)度、適當(dāng)?shù)睦砘阅?、易于成型加工;?duì)藥物的釋放速度穩(wěn)定、適當(dāng);可用簡(jiǎn)便的方法消毒;準(zhǔn)確控制藥物在目的釋放場(chǎng)所釋放。[1]這些都為藥物載體的分子設(shè)計(jì)提出了明確的要求。

藥物載體按制備藥物載體的材料可將其分為無(wú)機(jī)載體和有機(jī)載體。

無(wú)機(jī)載體根據(jù)藥物與載體的結(jié)合方式不同又可以分為藥庫(kù)型和吸附型兩類(lèi)。藥庫(kù)型無(wú)機(jī)載體連同藥物手術(shù)植入人體內(nèi)患處,體液由微孔滲入載體,使藥物溶解形成藥液。由于載體內(nèi)外存在濃度差,內(nèi)部高濃度藥液向低濃度處遷移,外部藥液不斷被吸收,載體內(nèi)藥液不斷滲出,直至全部釋放。吸附型藥物載體是載體吸附一定量的藥物,再將載有藥物的溶液注入患者體內(nèi),被吸附的藥物由載體逐漸釋放出來(lái)。

有機(jī)載體是用科研高分子材料制成的藥物載體。利用高分子可空釋放系統(tǒng)可提高藥物作用的可持續(xù)性和專(zhuān)一性,可有效、簡(jiǎn)便地提高現(xiàn)有藥物的療效和安全性。有機(jī)藥物載體根據(jù)載體材料的降解性又可以分為:不能降解的高分子載體,如硅橡膠、聚醚氨酯等;生物可溶蝕高分子載體,如聚乙烯醇、聚原酸酯和聚碳酸酯等;生物可降解高分子載體,如聚酯可空釋放材料、聚氨基酸可空釋放材料、聚磷酸酯可空釋放材料、聚酸酐可空釋放材料、環(huán)境敏感的高分子親水凝膠等。根據(jù)釋放藥物的機(jī)理還可以分為擴(kuò)散控制體系和化學(xué)控制體系。擴(kuò)散控制體系又可以分為庫(kù)藥型和基質(zhì)型。前者是將藥物包埋于透過(guò)性好的高分子膜中,通過(guò)膜來(lái)控制釋放量;后者是將藥物分散于交聯(lián)的高聚物網(wǎng)絡(luò)中來(lái)達(dá)到控制目的?;瘜W(xué)控制體系可分為降解體系、側(cè)鏈體系、溶劑活化體系、磁控制體系。

目前人們對(duì)藥物載體的要求不止?jié)M足于能在患者體內(nèi)患處按量釋放藥物,并且能對(duì)患者無(wú)毒副作用。還要求藥物載體不以異物的形式存在于人體,而是生物降解為人體所需物質(zhì)。于是越來(lái)越多的人將目光投向了生物醫(yī)藥載體。例如一些科學(xué)工作者將紅細(xì)胞作為藥物載體[2],運(yùn)用殼聚糖作為藥物載體,運(yùn)用聚谷胺酸作為新型藥物載體等等。由于多肽是一種生物活性物質(zhì),無(wú)毒,具有良好的生物相容性。而主要用于前體藥物利用腫瘤細(xì)胞的選擇性激活機(jī)制用于癌癥治療,或?qū)⑵湟缇忈屜到y(tǒng),制成各種載體材料控制藥物釋放。[5]運(yùn)用多肽作為藥物載體已經(jīng)引起了國(guó)外很多學(xué)者的注意。

二、多肽的合成

多肽已早被人類(lèi)所認(rèn)識(shí),是一種以肽鍵連接多個(gè)氨基酸的大分子。多肽的的合成方法也多種多樣,下面就以g-聚谷胺酸的制備為例介紹多肽的合成。g-聚谷氨酸(Polyglutamicacid,PGA)是由L-谷氨酸(L-Glu)、D-谷氨酸(D-Glu)通過(guò)肽鍵結(jié)合形成的一種多肽分子。目前PGA的生產(chǎn)技術(shù)主要有化學(xué)合成法、提取法、生物聚合法。

1 多肽的化學(xué)合成法:

多肽的的化學(xué)合成法主要有兩種方式:傳統(tǒng)的化學(xué)合成法和二聚體合成法。

傳統(tǒng)的肽合成法是將氨基酸逐個(gè)連接形成多肽,這個(gè)過(guò)程一般包括基團(tuán)保護(hù)、反應(yīng)物活化、偶聯(lián)和脫保護(hù)?;瘜W(xué)合成法是肽類(lèi)合成的重要方法,但合成路線(xiàn)長(zhǎng)、副產(chǎn)物多、收率低, 尤其是含20個(gè)氨基酸以上的純多肽合成。二聚體縮聚合成法由L-Glu,D-Glu及消旋體(DL-Glu)反應(yīng)生成α-甲基谷氨酸,再將α-甲基谷氨酸凝聚為二聚體,再和再和濃縮劑1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳亞二胺鹽酸鹽及1-羥苯基三吡咯(1- hydroxy benzotriazole)水合物在N,N 二甲基甲酰胺中發(fā)生凝聚。目前,許多多肽的合成都采用該方法合成。因?yàn)檫@樣可以較快的獲得所需的分子量較大的多肽。不過(guò)在一些情況下,這樣的合成方法受到限制。比如在合成丙胺酸多肽時(shí),到四聚體以后就很難再聚合了,因?yàn)檫@種多肽不易溶于溶劑。

2 提取法

提取法是從某些生物體內(nèi)提取多肽再經(jīng)過(guò)洗滌得到高純度、高分子量的多肽。以PGA為例,早期日本大多就是用乙醇將納豆(一種日本的傳統(tǒng)食品)中的PGA分離提取出來(lái)。國(guó)內(nèi)外許多科研工作者也習(xí)于從生物體內(nèi)提取多肽,比如從蠶的絲腺體內(nèi)提取絲素蛋白,從蜘蛛絲腺體內(nèi)提取絲蛋白。從而也可以得到多肽。但是,這種方法由于某種多肽在生物體內(nèi)存在的數(shù)量有限,很難按照人們的意愿得到相應(yīng)的多胎。而且浪費(fèi)比較嚴(yán)重。

3 微生物的生物聚合法

這種方法是利用微生物發(fā)酵得到某種多肽的高粘度發(fā)酵液,再利用有機(jī)溶劑沉淀法、化學(xué)沉淀法或膜分離沉淀法進(jìn)行分離得到所需的多肽。1942年Bovarnick等發(fā)現(xiàn)芽孢桿菌屬微生物能在培養(yǎng)基中蓄積γ-PGA。于是利用微生物生物聚合生成γ-PGA的研究變的活躍。

就γ-PGA而言,地衣桿菌ATCC9945a,枯草芽孢桿菌族中的許多桿菌都能生產(chǎn)該多肽。利用地衣桿菌,不同的碳源、氮源和pH值及是否通氣等因素對(duì)地衣桿菌發(fā)酵生產(chǎn)γ-PGA有明顯的影響。HoNam等人[6] 配制了以適當(dāng)比例的甘油, L Glu,檸檬酸,NH4Cl,K2HPO4,MgSO4·7H2O,FeCl3·6H2O,CaCl2·2H2O,MnSO4·H2O組成的培養(yǎng)基,在37℃、pH6.5、通入純氧和空氣的混合氣并保持氧壓力在30%飽和度以上的條件下發(fā)酵培養(yǎng)4h,可得到高產(chǎn)量的γ-PGA發(fā)酵液。發(fā)酵液經(jīng)過(guò)有機(jī)溶劑沉淀法、化學(xué)沉淀法或膜分離沉淀法.

三、多肽用作藥物載體

多肽用作藥物載體,既可以用作藥物載體的修飾劑,也可以作為藥物載體的主要組成部分。多肽與藥物的結(jié)合方式也多種多樣。除此之外,多肽還可以用作藥物前體。由于多肽優(yōu)良的性能,所以表現(xiàn)出較大的科研潛力。

1 多肽用做藥物載體的修飾劑

凌世長(zhǎng)、趙明、彭師奇等報(bào)道了精-甘-天-絲氨酸(RGDS,Arg-gly-Asp-Ser)四肽修飾脂質(zhì)體作為藥物載體導(dǎo)向溶栓的研究。運(yùn)用血小板的纖維蛋白原(fibrinogen FG)受體配基RGDS肽作為導(dǎo)向歸巢裝置(homing devices), 偶聯(lián)于包裹尿激素UK(urokinase)的脂質(zhì)體。[7]

先將RGDS肽進(jìn)行演化。RGDS與N-Hydroxysuccinimideaster-Palmitie acid(1:1mol比)混合置于含2%脫氧膽酸鈉的PBS(PH=7.4),4°C攪拌過(guò)夜。用14C標(biāo)記脂質(zhì)體。采用卵磷脂、膽固醇、和硬脂酸酰胺爾比7:3:1溶于-甲醇溶液中,并加入14C-二油酰磷脂酰膽堿(14C-DOPC)氮?dú)獯蹈沙杀∧?,加入PSB液,磁力攪拌器攪勻,超聲20分鐘制成多相脂酯體。將多相脂酯體配成溶液,并與上述RGDS衍化肽液以1:1體積比混合攪勻,經(jīng)Liposomate 儀透析制備成RGDS修飾的14C-脂質(zhì)體,其成分除于14C-脂質(zhì)體相同外,含有RGDS 83μm/ml 。

2 多肽直接用作藥物載體

與藥物載體的結(jié)合方式

載體與藥物之間以酸敏感性共價(jià)鍵的形式連,在自然界或人體內(nèi)能生物降解成內(nèi)源性物質(zhì)Glu,不易產(chǎn)生積蓄和毒副作用。它的分子鏈上具有活性較高的側(cè)鏈羧基(-COOH),易于和一些藥物結(jié)合生成穩(wěn)定的復(fù)合物,是一類(lèi)理想的體內(nèi)可生物降解的醫(yī)藥用高分子材料。

國(guó)肽生物主要提供:多肽合成、多肽定制、同位素標(biāo)記肽、人工胰島素、磷酸肽、生物素標(biāo)記肽、熒光標(biāo)記肽(Cy3、Cy5、Fitc、AMC等)、目錄肽、偶聯(lián)蛋白(KLH、BSA、OVA等)、美容肽、化妝品肽、多肽文庫(kù)構(gòu)建、抗體服務(wù)、糖肽、訂書(shū)肽、藥物肽、RGD環(huán)肽等。詳情請(qǐng)咨詢(xún)國(guó)肽生物

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