PROTAC Linker |蛋白降解靶向嵌合體連接器

PROTAC 全稱為 proteolysis-targeting chimeras (蛋白水解靶向嵌合分子)，是一種雜合雙功能小分子化合物，PROTAC 分子一般由三部分組成：靶蛋白配體、連接子 Linker 以及 E3 蛋白連接酶配體。

E3 蛋白連接酶是引起靶蛋白泛素化的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，它的配體包括諸多種類，CRBN (Cereblon)、VHL (von Hippel-Lindau)、IAP 及 MDM2 等為目前常見類別。在選擇上一般 CRBN 度胺類配體，其次是 VHL 及 IAP 等由內(nèi)源性配體肽段的衍生結(jié)構(gòu)。需考慮具體的靶標(biāo)蛋白所在細(xì)胞中相應(yīng) E3 連接酶的豐度以及 PROTAC 的理化性質(zhì)參數(shù)

連接子Linker是連接 E3 連接酶配體和靶蛋白配體的化學(xué)分子。連接子的性質(zhì)對 PROTAC 的通透性、分布均有很大的影響。理想的連接子長度應(yīng)能在空間上既不影響兩個蛋白結(jié)合又能維持它們的結(jié)合。目前還有將連接子改造成多接頭、光轉(zhuǎn)換接頭的研究。

靶蛋白配體作為 PROTAC 的導(dǎo)向基團，負(fù)責(zé)對靶蛋白的捕獲，因而需要有較高的配位能力與選擇性。在實際應(yīng)用中，蛋白質(zhì)已有激動劑均可以作為配體候選，而無相關(guān)分子報道的蛋白則可采用高通量篩選與虛擬篩選等方式尋找配體，并不要求配體與蛋白是抑制性或競爭性結(jié)合，但需對靶蛋白具有較高專一性。

PROTAC降解靶蛋白是通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）實現(xiàn)的，其大致過程如下，PROTAC分子結(jié)合靶蛋白（POI）和E3連接酶，形成三元復(fù)合物，給靶蛋白打上泛素化的標(biāo)簽，泛素化的蛋白被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體26S識別并降解。

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