1. 項(xiàng)目名稱(chēng)
非諾貝酸膽堿鹽及緩釋膠囊
英文名稱(chēng)：choline fenofibrate
商品名稱(chēng)：非諾貝酸
化學(xué)結(jié)構(gòu)

2. 注冊(cè)類(lèi)別
化藥原料藥3 類(lèi)，制劑3 類(lèi)
3. 適應(yīng)癥
降血脂藥。具有明顯的降低血清膽固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。
4. 規(guī)格
片劑：35mg、105mg；緩釋膠囊：45、135mg
5 藥理作用
本品為過(guò)氧化物酶體增殖活化受體α(PPARα)激動(dòng)劑。通過(guò)激活PPARα，實(shí)現(xiàn)激活脂蛋白脂肪酶和抑制載脂蛋白CIII（一種脂蛋白脂肪酶抑制劑）活性，從而實(shí)現(xiàn)增加組織脂類(lèi)分解、增加脂肪乳化轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。通過(guò)降低甘油三酯，導(dǎo)致低密度脂蛋白（LDL）體積和組成的改變，將其從小顆粒的稠厚狀態(tài)轉(zhuǎn)變成為大顆粒的松散狀態(tài)，從而更容易與與膽固醇受體結(jié)合并進(jìn)而分解。PPARα 的激活也使高密度脂蛋白C（HDL-C）、載脂蛋白Apo AI 和AII 的合成增加。近年來(lái)研究表明非諾貝特（代謝為非諾貝酸）與PPARα 結(jié)合也發(fā)揮非調(diào)脂作用， 如能夠改善肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的舒張作用、抑制內(nèi)皮素-1 誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞的增殖、減少C 反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-6 等炎癥因子而抑制炎癥反應(yīng) 及抗動(dòng)脈粥樣硬化等。
6. 產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)及市場(chǎng)前景
非諾貝酸片劑，用于混合性血脂異常的潛在治療。它于2008年12月獲得了FDA的批準(zhǔn)，與一種他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用。TriLipix因?yàn)槭?及*一種被批準(zhǔn)這樣使用的貝特類(lèi)藥物。隨后可能申報(bào)其他治療領(lǐng)域。同時(shí)，TriLipix加CrestorTM復(fù)方制劑(瑞舒伐他汀)治療脂質(zhì)疾病(包括高脂血癥)還在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，Solvay已啟動(dòng)了治療糖尿病性黃斑水腫的II期試驗(yàn)。
一方面隨著我國(guó)生活水平的提高，高血脂病人的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)隨，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)將不斷擴(kuò)展；另一方面，他汀類(lèi)藥物在我國(guó)的使用日漸普及，而本品與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合用藥所取得的良好療效，以及聯(lián)用治療耐受性良好，且安全狀況與單獨(dú)用膽堿非諾貝特及阿托伐他汀無(wú)異，隨著聯(lián)合用藥的廣泛應(yīng)用，將使膽堿非諾貝*較好的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景。
本品為氯貝丁酸衍生物類(lèi)血脂調(diào)節(jié)藥，是非諾貝特的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，其通過(guò)抑制極低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同時(shí)使其分解代謝增多，降低血低密度脂蛋白、膽固醇和甘油三酯；還使載脂蛋白A1和A11生成增加，從而增高高密度脂蛋白。本品尚有降低正常人及高尿酸血癥患者的血尿酸作用。
非諾貝特的疏水性導(dǎo)致其生物利用度低，并且受食物的影響大，與非諾貝特相反，非諾貝酸在小腸區(qū)有較高的溶解度，因此增加了非諾貝酸的生物利用度，并且生物利用度不受食物的影響，這樣的優(yōu)點(diǎn)提高了患者的服藥順應(yīng)性。
*，非諾貝特的生物利用度受其粒度的影響很大，粒度的不*，導(dǎo)致市場(chǎng)上不同廠(chǎng)家的產(chǎn)品
療效不*，目前有眾多的研發(fā)機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)廠(chǎng)家投入較大的精力對(duì)非諾貝特采用微粉化等手段控制粒度。非諾貝酸在小腸區(qū)的高溶解度，減輕了原料粒度對(duì)溶解性的影響，常規(guī)粒度的原料即可達(dá)到良好的生物利用度，使原料處理和制劑過(guò)程變得簡(jiǎn)單，減少了能源和原料的消耗、縮短了生產(chǎn)周期、降低了生產(chǎn)成本。
7.知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況 
（一）介紹
本品無(wú)化合物，目前國(guó)內(nèi)主要有制劑、工藝和組合物等。
（二）分析
關(guān)鍵包括：
1. 200380106526.8，包含非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物的制劑。
保護(hù)了非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物的一種腸溶性粘合劑的粘合劑組分以及賦形劑。
2. 201010586828.1，包含非諾貝酸和/或其鹽的口服藥物制劑。本保護(hù)了一種腸溶衣。
經(jīng)過(guò)研發(fā)團(tuán)隊(duì)前期研究，發(fā)現(xiàn)了可以繞過(guò)的處方和處方工藝，因此以上不構(gòu)成技術(shù)障礙。同時(shí)，新發(fā)現(xiàn)的處方和工藝可申請(qǐng)新的，構(gòu)建壁壘，以利于品種申報(bào)和*。
8原料藥工藝路線(xiàn)及研究情況
非諾貝酸膽堿鹽原料合成路線(xiàn)少，可減至1-3 步反應(yīng)，原料來(lái)源豐富?？衫矛F(xiàn)有非諾貝特的大量中間體供應(yīng)商，達(dá)到進(jìn)一步降低成本的目的。
目前原料工藝已放大至中試公斤級(jí)，質(zhì)量可控性良好。雜質(zhì)譜研究已經(jīng)基本結(jié)束，可為申報(bào)、生產(chǎn)提供全套雜質(zhì)。
9. 制劑處方工藝研究情況
本品為腸溶緩釋膠囊，前期處方研究已基本結(jié)束。樣品溶出等指標(biāo)與國(guó)外樣品*。篩選得到的處方構(gòu)成及處方工藝與現(xiàn)有沒(méi)有交叉，沒(méi)有知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛問(wèn)題。生產(chǎn)工藝可在普通生產(chǎn)線(xiàn)實(shí)現(xiàn)，不需購(gòu)置特殊設(shè)備，可利用現(xiàn)有生產(chǎn)線(xiàn)實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)。