原料藥發(fā)生變更，應(yīng)該如何評(píng)估原料藥的變更對(duì)制劑的影響，最基本的關(guān)注點(diǎn)是什么，CDE近期發(fā)布的《<已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）>原料藥變更的問(wèn)答》（征求意見稿）進(jìn)行了詳細(xì)清晰的解答。

為什么CDE要專門出一個(gè)這樣的問(wèn)答呢，原因是關(guān)于原料的變更對(duì)制劑來(lái)說(shuō)需要進(jìn)行的研究工作，一般還是比較復(fù)雜，涉及到的情形也較多，制劑企業(yè)缺乏一個(gè)基本的評(píng)估原則。在《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中雖有涉及，但也只是闡述了原料藥供應(yīng)商的變更，并且原料藥供應(yīng)商的變更還有前提：即原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)要前后一致，因此其他類型原料藥的變更及如果供應(yīng)商變更原料藥前后不一致的情形，制劑需進(jìn)行哪些研究工作，指導(dǎo)原則未能明確，本次問(wèn)答解決了這些問(wèn)題。

 

問(wèn)答中，將原料藥變更大致分為兩種情形：

一種是原料藥上市后變更，一種是原料藥供應(yīng)商變更，在問(wèn)答中將原料藥供應(yīng)商變更涉及到的前后不一致的情形進(jìn)行了細(xì)化和解答。本問(wèn)答使得制劑在遇到原料藥變更中的各種情形時(shí)如何進(jìn)行評(píng)估提供了科學(xué)可行的方向，使得長(zhǎng)期困擾制劑企業(yè)的問(wèn)題得到了相關(guān)部門提供的詳細(xì)的答案，進(jìn)一步促進(jìn)了制劑企業(yè)長(zhǎng)期科學(xué)可行的實(shí)踐藥品的全生命周期管理。

 

一、原料藥上市后變更，制劑需要進(jìn)行哪些研究工作？

（一）制劑持有人應(yīng)結(jié)合原料藥的變更情況，評(píng)估原料藥變更前后的一致性。

1.  雜質(zhì)譜的一致性

雜質(zhì)譜的一致性是指：

①新增雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及 ICH Q3A等規(guī)定的鑒定限度；

②已有雜質(zhì)（包含立體異構(gòu)體）及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；

③新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及 ICH Q3C等的有關(guān)規(guī)定；

④新的元素雜質(zhì)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICH Q3D等的有關(guān)要求。

⑤應(yīng)參考 ICH M7對(duì)致突變雜質(zhì)進(jìn)行考察，必要時(shí)進(jìn)行控制。

 

 

2.  關(guān)鍵理化性質(zhì)的一致性

原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)的一致性主要指晶型和粒度等的一致性。當(dāng)原料藥的理化性質(zhì)可能影響制劑的性能（如溶出曲線、穩(wěn)定性、生物利用度等）和生產(chǎn)過(guò)程

的可行性（如混合均勻性、流動(dòng)性、可壓性等）時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注原料藥變更前后理化性質(zhì)的一致性。

（二）原料藥生產(chǎn)工藝、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)場(chǎng)地、包材及供應(yīng)商變更，制劑需要進(jìn)行哪些工作？

 

根據(jù)第一條，評(píng)估變更研究工作的原則就是評(píng)估原料藥變更前后兩個(gè)方面的一致性，根據(jù)評(píng)估結(jié)果判斷需要進(jìn)行的研究工作。

原料藥前后評(píng)估一致時(shí)，評(píng)估制劑屬于微小變更，評(píng)估不一致時(shí)，為中等或重大變更。

 

根據(jù)以上變更評(píng)估可以看出，原料藥供應(yīng)商變更同樣的變更情況夏對(duì)于制劑的風(fēng)險(xiǎn)要高于同一原料藥的變更，制劑需要提交的變更級(jí)別更高，需要進(jìn)行的研究工作也會(huì)更多。