替卡格雷原料及片劑技術(shù)轉(zhuǎn)讓

1. 項(xiàng)目名稱
替卡格雷原料及片劑
英文名：Ticagrelor
商品名：替卡格雷

2. 注冊(cè)類別
原料：3類；制劑：3類
3. 適應(yīng)癥
用于減少急性冠脈綜合征（ACS）患者的心血管死亡和心臟病發(fā)作。
4. 規(guī)格
90mg/片
5. 上市及在研情況
阿斯利康公司從1999年開始研制替卡格雷，歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）2009年會(huì)*公布替卡格雷的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果，詳細(xì)敘述比較了其對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者的療效。2009年11月，阿斯利康分別向歐盟和美國(guó)FDA提交了替卡格雷的新藥上市申請(qǐng)。2010年12月替卡格雷獲得歐盟批準(zhǔn)，用于成年急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件預(yù)防。2011年1月替卡格雷正式在歐盟所有成員國(guó)銷售，商品名為Brilique，其規(guī)格是90mg/片，60片裝。2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批準(zhǔn)替卡格雷用于減少急性冠脈綜合征（ACS）患者的心血管死亡和心臟病發(fā)作。迄今替卡格雷已在41個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市，并納入了其中7個(gè)國(guó)家（如英國(guó)）的醫(yī)療補(bǔ)償范圍。
6. 藥理作用
替卡格雷是美國(guó)阿斯利康(AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的嘌呤2受體(purinoceptor 2, P2)亞型P2Y12，不需要代謝激活，對(duì)二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。與噻吩并吡啶類藥物不同，替卡格雷對(duì)P2Y12 受體是可逆抑制劑，所以對(duì)于那些需在先期進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。
7. 市場(chǎng)前景
據(jù)IMSHealth的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2008年抗血栓藥物市場(chǎng)的銷售額約為180億美元，與上一年相比增長(zhǎng)了16%。而在中國(guó)，截至2009年9月的近4年中，抗血栓藥物的醫(yī)院購(gòu)藥金額已從23億元上升到52億元，年均增速為32%。4年中，市場(chǎng)規(guī)模勁增一倍以上，擁有不俗的發(fā)展態(tài)勢(shì)。目前，臨床使用的抗血小板聚集藥物中，百時(shí)美施貴寶和賽諾菲-安萬特的Plavix（氯吡格雷）已成為年銷售額百億美元的當(dāng)紅品種，獲得FDA 批準(zhǔn)的禮來和*三共公司的普拉格雷（Effient）已是一個(gè)潛在的競(jìng)爭(zhēng)者，而阿斯利康的替卡格雷的推出，有望成為格雷類口服抗血小板聚集和抗血栓類鼎足之勢(shì)的藥物。
替卡格雷是化學(xué)結(jié)構(gòu)為環(huán)戊三唑磷嘧啶的*個(gè)口服、作用可逆的ADP 受體拮抗劑,可直接作用于P2Y12受體，無需代謝激活。研究顯示，替卡格雷與氯吡格雷相比，能明顯降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要終點(diǎn)事件，而嚴(yán)重出血并發(fā)癥沒有增加。研究還表明，替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷對(duì)血小板造成不可逆轉(zhuǎn)影響，血小板在一周內(nèi)都維持原狀，但停止替卡格雷治療后，該作用被很快減弱或逆轉(zhuǎn)，兩天內(nèi)血小板會(huì)上升。這種差異對(duì)手術(shù)中病人過量出血是非常重要的。快速逆轉(zhuǎn)后更適合冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)用藥，或擁有多支血管病變并可能會(huì)接受旁路手術(shù)患者。這對(duì)依從性不佳的患者是一種挑戰(zhàn)，漏用藥將可能導(dǎo)致心梗或中風(fēng)。
替卡格雷將與氯吡格雷正面競(jìng)爭(zhēng)，后者在2009年的銷售額為93億美元。但氯吡格雷將于2012年在美國(guó)失去保護(hù)，在歐洲部分地區(qū)已經(jīng)到期，為替卡格雷提供了難得的市場(chǎng)。有關(guān)分析家預(yù)測(cè)，到2014年，替卡格雷銷售額將達(dá)到19.5億美元。
8. 知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況
化合物在中國(guó)的：CN1334816，到期時(shí)間：2020年2月6日。
國(guó)外：替卡格雷有化合物，2019年12月2日到期；晶型，2021年5月31日到期。
研發(fā)注冊(cè)：阿斯利康公司申報(bào)Ticagrelor（替格瑞洛）片劑進(jìn)口臨床注冊(cè)。
9. 原料藥工藝路線及研究情況
以3 ,4-二氟苯甲醛為原料,與丙二酸反應(yīng)得到3-2-(3 ,4-二氟苯)222丙烯酸,經(jīng)氯化,與L2 薄荷醇反應(yīng)后，再環(huán)化、氯化、疊氮化后得到(1 R ,2 S)222(3 ,42 二氟苯) 環(huán)丙基氨。此化合物與由62氨基22 ,22二甲基2-四氫2環(huán)戊烷[1 ,3 ]二氧雜環(huán)戊烯242醇為原料經(jīng)4 ,6 -二羥基222(正丙基硫代) 嘧啶成環(huán)后得到的三唑并嘧啶化合物反應(yīng)后脫丙叉基保護(hù),得到目標(biāo)化合物。
已經(jīng)完成原料的中試放大，建立了完整的原料藥和中間體質(zhì)量控制體系。